199769. lajstromszámú szabadalom • Eljárás mevalonolakton-analógok és származékaik, valamint ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 199769 B 2 24 g (0,125 mól) l-klór-3-metoxi-naftalin és 30 g (0,411 mól) dimetil-formamid elegyéhez 20-25 ”C hőmérsékleten keverés közben lassan 50 g (0,326 mól) foszforil-kloridot adagolunk. Ezután a reakcióelegyet 16 órán át 80 °C-on keveijük, utána jégfürdőben lehűtjük, és erélyes keverés közben 10 %-os vizes nátronlúgoldat becsepegtetésével meglúgosítjuk. A csapadékot szűrjük, előbb vízzel, utána petroléterrel mossuk, és levegőn megszántjuk. így a 3. lépés cím szerinti nyers termékéhez jutunk, op.: 145-160 °C (bomlás közben) (105-145 ”C-on zsugorodik). Elemzés céljára alkalmas terméket úgy kaphatunk, hogy: a) a nyersterméket etil-acetátban oldjuk; b) ehhez az oldathoz petrolétert adunk; c) az oldatot az oldhatatlan kátrányos részről dekantáljuk; d) a b) és c) műveleteket addig ismétejük, amíg a termék kátránymentessé nem válik; e) ekkor további mennyiségű petrolétert adunk hozzá. Az így kapott tiszta termék olvadáspontja 154-157 °C. 4. lépés: 2-Metoxi-4-klór-l-naftoesav előállítása [DE reakció; (XXIHa) képletű vegyület] 37,2 g (0,169 mól) nyers 2-metoxi-4-klór-l-naftaldehid, 450 ml aceton és 92 ml víz keverékéhez 20-25 °C hőmérsékleten keverés közben 18,6 g (0,175 mól) nátrium-karbonátot adunk. E rakcióelegyhez 2,5 óra alatt keverés közben 40-45 °C hőmérsékleten 27,9 g (0,177 mól) kálium-permanganátot adagolunk, s utána a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 16 órán át keverejük. Ezután 400 ml vizet teszünk hozzá, az elegyet celiten átvezetve szűrjük, a szűrletet 2 n sósavoldattal megsavanyítjuk, és etil- acetáttal extraháljuk. Az etilacetátos kivonatokat egyesítjük, és három ízben kirázzuk 10 %-os vizes nátrium-karbonát oldattal. A vizes kivonatokat egyesítjük, 2 n sósavoldattal gondosan megsavanyítjuk, és az így kapott csapadékot előbb vízzel, utána petroléterrel mossuk. így a 4. lépés cím szerinti termékéhez jutunk, op.: 199,5-202 °C. 5. -14. lépések: E lépéseket az 1. példa 1.—10. lépéseihez hasonlóan hajtjuk végre. Az egyes lépésekben kapott közbenső termékek a következők: 5. lépés: 2-Metoxi4-klór-l-naftoesav-klorid előállítása [M reakció; (XXVIb) képletű vegyület] Olajszerű termék. 6. lépés: 2-Metoxi4-klór-1 -naftoesav-N-( 1,1 -dimetil-2-hid - roxi-etil)-amid előállítása [N reakció; (XXVIIIb) képletű vegyület] Op.: 142-146 °C. 7. és 8. lépés: 2-(2’-Metoxi4’-klór-r-naftil)-4,4-dimetil-2-oxaz olin és hidrokloridjának az előállítása [O és P reakciók; (XXXb) és (XXIXb) képletű vegyületek] A (XXXb) képletű vegyület olvadáspontja 91-94 “C. 9. lépés: 2-[4’-Klór-2’-(4”-fluor-fenil)-1 ’-naftil]-4,4-dimetil -2-oxazolin előállítása [Q reakció; (XXXIIb) képletű vegyület] Op.: 150-152 "C. A Grignard-reagens előállítására vonatkozóan lásd a 10. példa 7. lépését. 10. lépés: 2-[4’-Klór-2’-(4”-fluor-fenil)-r-naftil]-3,4,4-trimetil-2- oxazolinium-jodid előállítása [R reakció; (XXXfflb) képletű vegyület] Op.: 224-226 “C. 11. lépés: 2-(4’-Fluor-fenil)-4-klór-l-naftaldehid előállítása [S reakció; (IVc) képletű vegyület] Op.: 137-139 °C. 12. lépés: (E)-3-[4’-Klór-2’-(4”-fluor-fenil)-l ’-naftil]-2-prop - enal előállítása [W reakció;(IVd) képletű vegyület] Op.: 143-147 °C. 13. lépés: Etil (E)-3-oxo-5-hidroxi-7-[4’-klór-2’-(4”-fluor-fenil)-l’- naftil]-6-heptenoát előállítása [A reakció; (VIc) képletű vegyület] Op.: 87-89 ’C. 14. lépés: Etil emro-3,5-dihidroxi-7-[4,-klór-2’-(4”-fluor-fenil)-l’- naftil]-6-heptenoát előállítása (a) eljárás; 6. számú vegyület) Op.: 121-124 °C. A fő termék (az erifro-termék) racém keverék, amely két optikailag tiszta enantiomerre rezolválható: ezek a 3R,5S és a 3S,5R izomerek, amelyek közül az előbbi az előnyösebb. A kis mennyiségű treo-termék szintén racém keverék, amely a 3R,5R és 3S,5S izomerekre rezolválható, ezek közül az előbbi az előnyösebb. Nem-sztereoszelektív redukció alkalmazása megközelítően egyenlő mennyiségben eredményezi mind a négy sztereoizomert. A 14. lépés eredményeként kapott nyers reakcióelegyet is tartalmaz treo- izomert. 6. példa erifro-(E)-3,5-Dihidroxi-7-[4’-klór-2’-(4”-fluor-fen il)-r- naftil]-6-hepténsav és nátriumsójának az előállítása (7. és 8. számú vegyület) E vegyületet a 2. példában leírt eljáráshoz hasonlóan állítjuk elő. Kiinduló anyagként a 6. számú vegyületet alkalmazzuk. A cím szerinti nátriumsó olvadáspontja 201-204 °C (bomlás közben). A szabad sav nyerstermék formájában olajszerű, és kis mennyiségű íreo-vegyületet tartalmaz. A főtermék (az eritro-termék) racém keverék, amely két optikailag tiszta enantiomerre rezolválható: ezek a 3R,5S és a 3S,5R izomerek, amelyek közül az előbbi az előnyösebb. A kis mennyiségű treo-termék (az úgynevezett „minor” termék) is rezolválható racém keverék: a felbontással kapható enantiomerek a 3R,5R és a 3S,5S izomerek, amelyek közül az előbbi az előnyösebb. 17 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
