199769. lajstromszámú szabadalom • Eljárás mevalonolakton-analógok és származékaik, valamint ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 199769 B 2 diklór-metánban oldjuk, azt az oldatot csontszénnel derítjük, szűrjük, és vákuumban kis térfogatra betöményítjük. A maradékhoz kis mennyiségű izopropanolt adunk, és az így kapott oldatot vákuumban melegítés nélkül bepároljuk. A színtelein, szilárd csapadékot hideg izopropanollal, utána petroléterrel mosva és vákuumban megszárítva jutunk a 7. lépés cím szerinti termékéhez, op.: 78-80 °C. 8. lépés: (E)-3-[2’-(4”-Fluor-fenil)-r-naftalin’]-2-propenal előállítása [W reakció; (IVb) képletű vegyület] 1,414 g cisz- l-etoxi-2-tri(n-butil)-sztannil-etilén 40 ml száraz (nátriumról desztillált) tetrahidrofuránnal készült oldatához nitrogénatmoszférában keverés közben -78 °C hőmérsékleten 3,16 ml 1,3 mólos n-hexános n-butil-lítium oldatot csepegtetünk. A reakcióelegyet 2 órán át ugyanilyen reakciókörülmények között keverjük, s utána 0,888 g (IVa) képletű vegyület 10 ml száraz (nátriumról desztillált) tetrahidrofuránnal készült oldatát adagoljuk hozzá. Az elegyet -78 °C hőmérsékleten nitrogénatmoszférában másfél órán át keverjük, majd szobahőmérsékletre melegedni hagyjuk, s utána 5 ml telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldatot és 50 ml vizet adunk hozzá. Az elegyet kétszer egyenként 50 ml dietil-éterrel extraháljuk, az éteres kivonatokat egyesítjük, kétszer mossuk egyenként 50 ml telített, vizes nátrium-klorid oldattal, vízmentes nátrium- szulfáton megszárítjuk, és vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot acetonitril és n-hexán között megoszlatjuk. Az acetonitriles fázist még kétszer n-hexánnal extraháljuk, s utána vákuumban szárazra pároljuk. Az így kapott sötétzöld, gumiszerű termékhez 30 ml 80 %-os vizes tetrahidrofuránt és 5 mg p- toluolszulfonsav-monohidrátot adunk, és a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 4 órán át keverjük. Ekkor vizet és 0,5 g szilárd nátriumhidrogén-karbonátot teszünk hozzá, és etil- acetáttal extraháljuk. Az etil-acetátos kivonatot vízmentes nátrium-szulfáton megszárítjuk, és vákuumban szárazra pároljuk. Az így kapott sárga, tapadós szilárd anyagot dietil-éter és petroléter keverékével alaposan átdolgozva a 8. lépés színtelen cím szerinti termékéhez jutunk, op.: 119-122 °C. 9. lépés: Etil (E)-3-oxo-5-hidroxi-7-[2’-(4”-fluor-fenil)-rnaftin]-6- heptenoát előállítása [A reakció; (Via) képletű vegyület] 6,9 ml diizopropil-amin és 140 ml száraz tetrahidrofurán elegyéhez 0 °C hőmérsékleten nitrogénatmoszférában keverés közben, lassú ütemben 29,1 ml 1,7 mólos n-hexános n-butil-lítium oldatot adagolunk, utána a reakcióelegyet nitrogénatmoszférában 20 percen át 0 °C hőmérsékleten keverjük. Ekkor lassan hozzáadagolunk 3,14 ml acetecetsav-etil-észtert, és a reakcióelegyet azonos körülmények között 1 órán át keverjük, utána -40 °C és -30 °C közötti hőmérsékletre hűtjük. Ezután a reakcióelegyhez nitrogénatmoszférában -40 °C és -30 ”C közötti hőmérsékleten keverés közben 75 ml száraz tetrahidrofuránban oldott 3,4 g (IVb) képletű vegyületet adagolunk, s utána 45 percen át azonos körülmények között keverjük, 150 ml telített vizes ammónium-klorid oldattal elbontjuk, és éjszakán át szobahőmérsékletre melegedni hagyjuk. Ekkor az elegyhez vizet adunk, és etil-acetáttal extraháljuk. Az etil-acetátos kivonatot vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton megszárítjuk, és vákuumban szárazra pároljuk. A gumiszerű maradékot kis mennyiségű dietil-éterrel alaposan átdolgozzuk, az így kapott színtelen, szilárd terméke dietil-éter és petroléter 1:1 térfogatarányú hideg elegyével mossuk, és vákuumban megszárítjuk. így a 9. lépés cím szerinti termékéhez jutunk, op.: 84-86 ”C. Ez a racemát, amely az R és S komponensekre rezolválható. 10. lépés Etil eritro-(E)-3,5-dihidroxi-7-[2’-(4”-fluor-fenil)l’-naftil]- 6-heptenoát előállítása [a) eljárás; 1. számú vegyület] 2,42 g (Via) képletű vegyület 200 ml száraz tetrahidrofuránnal készült oldatához keverés közben szobahőmérsékleten 6,52 ml 1 mólos tetrahidrofurános tri(n-butil)-borán oldatot adunk, s utána (25 °C hőmérsékletre és 1013 mbar nyomásra vonatkoztatva) lassan 34 ml levegőt buborékoltatunk át az oldaton. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 2 órán át keverjük, utána -78 °C és -75 °C közötti hőmérsékletre hűtjük, és 0,248 g nátrium-[tetrahidrido- borát]-ot adagolunk hozzá. Ezután nitrogénatmoszférában -78 °C és -75 “C közötti hőmérsékleten 3 órán át keverjük, s utána lassan 33,8 ml 30 %-os vizes hidrogén-peroxid oldatot, 67,6 ml 7,2 pH értékű vizes foszfát-pufferoldatot (összetétele literenként: nátrium-foszfát 0,047 mól, kálium-foszfát 0,024 mól és nátrium- hidroxid 0,054 mól koncentrációban) és 67,6 ml metanolt adagolunk hozzá, és közben azonos hőmérsékleten tartjuk. Ezután a reakcióelegyet éjszakán át szobahőmérsékletre melegedni hagyjuk, vizet adunk hozzá, és háromszor diklór-metánnal extraháljuk. A diklórmetános kivonatokat egyesítjük, vízmentes nátriumszulfáton megszárítjuk, és vákuumban szárazra pároljuk. A maradóhoz metanolt adunk, s utána 30 másodpercen át 40-45 ‘C hőmérsékleten melegítjük, majd a metanolt vákuumban szobahőmérsékleten lepároljuk, s ez utóbbi műveletet még kétszer megismételjük. A maradékot kis mennyiségű dietil-éterrel hűtés közben alaposan átdolgozzuk, az így kapott szilárd, színtelen terméket dietil-éter és petroléter elegyével mossuk, és vákuumban megszárítjuk. így az 1. példa cím szerinti termékéhez, azaz az 1. számú vegyülethez jutunk, op.: 114-116 “C. Kitermelés: 55 %. E termék racém keverék, amely két optikailag tiszta enantiomerre rezolválható: ezek a 3R,5S és a 3S,5R izomerek, amelyek közül az előbbi az előnyösebb. Ha a redukciót nem-sztereoszelektív módon végezzük, például tercier-butil-amin és borán komplexével absz. etanolban 0 °C hőmérsékleten 1 órán át redukálunk, akkor mind a négy enantiomer keverékéhez (a 12. számú vegyülethez) jutunk. 2. példa en?ra-(E)-3,5-Dihidroxi-7-[2’-(4”-fluor-fenil)-r-n aftil]-6- hepténsav és nátriumsójának az előállítása [2. és 3. számú vegyület] 0,30 g 1. példa szerinti vegyület, 10 ml etanol és 0,88 ml 1 n vizes nátronlúg elegyét szobahőmérsékleten másfél órán át keverjük, utána vizet adunk hozzá, 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 15
