199768. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3,5-dihidroxi-karbonsavak és származékaik, és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 199768 B 2 vízmentes metilén- kloriddal készített szuszpenziójához szobahőmérsékleten hozzáadjuk 0,05 mól (XIII) képletű alkohol 40 ml metilén- kloriddal készített oldatát. A reakcióelegyet 3-5 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük, és háromszoros térfogatú 5 étert adunk hozzá. Szilikagélen szűrjük, majd az oldószert lepároljuk. így a (X) képletű vegyületeket nyerjük ki, legtöbbször megfelelő tisztaságban. Adott esetben további tisztítást végezhetünk átkristályosítással, desztillációval vagy gyorskromatográfiával. 10 2. Táblázat (X) általános képletű vegyületek Példa R1 R2 száma Kindulási anyag 2a 4-fluor-2-metil- 4-fluor-2-metil(la) képletű-fenilcsoport -fenilcsoport vegyület 2b 4-fluor-3-metil- 2-metoxi-3,5-(lb) képletű -fenilcsoport -dimetil-fenilcsoport vegyület 2c 4-fluor-3-metil- 2,4,6-trimetil-(le) képletű-fenilcsoport -fenilcsoport vegyület 2d 4-fluor-3-metil- 4-fluor-3-metil(ld) képletű-fenilcsoport -fenilcsoport vegyület 3. Példa A (XII) általános képletű vegyületek előállítása a) 3-Hidroxi-3,3-di-(4-fluor-fenil)-2-izopropil-propionsav- etilészter 50,7 ml (0,361 mól) diizopropil-amint 250 ml vízmentes tetrahidrofuránban (THF) nitrogén atmoszférába helyezünk. 0 °C hőmérsékleten cseppenként hozzáadunk 195 ml (0,314 mól) n-BuLi (hexán)-t, és 36,2 ml (0,241 mól) izovaleriánsav-etilésztert. A reakcióelegyet 1 órán keresztül -70 °C hőmérsékleten tartjuk, majd ugyanezen a hőmérsékleten hozzáadjuk 50 g (0,229 mól) 4,4- difluor-benzofenon 200 ml tetrahidrofúránnal készített oldatát. 1,5 óra további kevertetés után az elegyet 1 n vizes sósavra öntjük. Ezután háromszor éterrel extrahálunk, majd az egyesített szerves fázisokat telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal mossuk. Az oldatot magnézium-szulfáton szántjuk, majd az oldószert vákuumban lepároljuk. 74,9 g (0,215 mól, 94%) 3a vegyületet kapunk, amelyet további tisztítás nélkül használunk fel. Tömegspektrum: (DCI), C20H22F2O2: 333 (M+H+), 331 H-NMR (60 MHz, CDCI3): ő= 7,60-6,60 (m, 8H), 4,05 (q, 2H), 3,39 (d,lH), 1,90 (m, 1H), 1,20- 0,80 (m, 9H) A 3a. példában leírtakkal analóg módon állítjuk elő a 3. táblázatban feltüntetett vegyületeket is. 3. Táblázat (XII) általános képletű vegyületek, R7 = C2H5-Példaszám R1 R2 R3 Móltömeg 3b. fenilcsoport fenilcsoport-CH2CH(CH3)2 C2iH2603, 326 3c. 4-fluor-fenilcsoport 4-fluor-fenilcsoport-CH2CH(CH3)2 C2iH24F203, 362,4 3d. fenilcsoport fenilcsoport ciklohexilcsoport C23H2803, 352 3e. 4-fluor-fenilcsoport 4-fluor-fenilcsoport-(CH2)3CH3 C2iH24F203, 362,4 3f. 4-fluor-fenilcsoport 4-fluor-fenilcsoport ciklohexilcsoport C23H2óF203, 388,4 3g-2-metoxi-3,5-dimetil-4-fluor-3-metil-CH(CH3)2 C24H3iF04, 402,5-fenilcsoport-fenilcsoport 3h. 2,4,6-trimetil-4-fluor-3-metil-CH(CH3)2 C24H3iF03, 386,5 fenilcsoport fenilcsoport 3i. 4-fluor-3-metil-4-fIuor-3-metil-CH(CH3)2 C22H26F203, 376,4 fenilcsoport fenilcsoport 3j. 4-fluor-2-metil-4-fluor-2-metil-CH(CH3)2 C22H26F203, 376,4 fenilcsoport fenilcsoport 4. Példa 50 keresztül vízleválasztóval refluxhőmérsékleten mele(IX) általános képletű vegyületek előállítása, ahol gítjük. Az oldatot ezután lehűtjük és kétszer mossuk a képletben -A-B- jelentése ; C=C í csoport telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, majd a) 3,3-Di-(4-fluor-fenil)-2-izopropil-akrilsav-etilmagnézium-szulfonáton szárítjuk. Az oldószer vákuészter umban történő lepárlása után 70,8 g (0,214 mól, 74,8 g (0,215 mól) 3a. példában előállított ve- 55 99%) 4a. terméket kapunk, amelyet további tisztítás gyületet 800 ml toluolban oldunk, és hozzáadunk 7,5 nélkül használunk fel a következő lépésben. g (0,04 mól) para-toluol- szulfonsavat, majd 2 órán Tömegspektrum: C20H20F2O2: 330 (M+), 301 4. Táblázat (IX) általános képletű vegyület, A-B jelentése C=C , R7 jelentése C2H5-Példaszám R1 R2 R3 Tömegspektrum 4b. fenilcsoport fenilcsoport-CH2CH(CH3)2 C21H24O2 308 (M+), 265 9
