199768. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3,5-dihidroxi-karbonsavak és származékaik, és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 199768 B 2 R1 3.4.5- trimetoxi-fenilcsoport 3.4.5- trimetoxi-fenilcsoport 3.4.5- trimetoxi-fenilcsoport 3.4.5- trimetoxi-fenilcsoport 4-fluor-fenilcsoport 4-fluor-fenilcsoport 4-fluor-fenilcsoport 4-fluor-fenilcsoport 4-fluor-2-metil-fenilcsoport 4-fluor-2-metil-fenilcsoport 4-fluor-2-metil-fenilcsoport 4-fluor-2-metil-fenilcsoport 3.4.5- trimetoxi-fenilcsoport 3.4.5- trimetoxi-fenilcsoport 3.4.5- trimetoxi-fenilcsoport 3.4.5- trimetoxi-fenilcsoport 3.4.5- trimetoxi-fenilcsoport 3.4.5- trimetoxi-fenilcsoport 3.4.5- trimetoxi-fenilcsoport 3.4.5- trimetoxi-fenilcsoport 4-fluor-3-metil-fenilcsoport 4-fluor-3-metil-fenilcsoport 4-fluor-3-metil-fenilcsoport 4-fluor-3-metil-fenilcsoport R2 R3 A-B X-Y 4-fluor-fenilcsoport metilcsoport >HC-CHí-H2C-CH2-4-fluor-fenilcsoport etilcsoport íHC-CHc-H2C-CH2-4-fluor-fenilcsoport izopropilcsoport >HC-CH<-H2C-CH2-4-fluor-fenilcsoport izobutilcsoport >HC-CHí-H2C-CH2-3,4,5-trimetoxi-fenilcsoport metilcsoport >HC-CHí-H2C-CH2-3,4,5-trimetoxi-fenilcsoport etilcsoport íHC-CHc-H2C-CH2-3,4,5-trimetoxi-fenilcsoport izopropilcsoport >hc-ch;-H2C-CH2-3,4,5-trimetoxi-fenilcsoport izobutilcsoport >HC-CHí-H2C-CH2-3,4,5-trimetoxi-fenilcsoport metilcsoport ;HC-CH-H2C-CH2-3,4,5-trimetoxi-fenilcsoport etilcsoport íHC-CHí-H2C-CH2-3,4,5-trimetoxi-fenilcsoport izopropilcsoport ;HC-CH~-H2C-CH2-3,4,5-trimetoxi-fenilcsoport izobutilcsoport ;HC-CH<-H2C-CH2-4-fluor-2-metil-fenilcsoport metilcsoport :HC-CH-H2C-CH2-4-fluor-2-metil-fenilcsoport etilcsoport ;HC-CHí-H2C-CH2-4-fluor-2-metil-fenilcsoport izopropilcsoport ;HC-CH-H2C-CH2-4-fluor-2-metil-fenilcsoport izobutilcsoport ;HC-CHí-H2C-CH2-4-fluor-3-metil-fenilcsoport metilcsoport >HC-CH'-H2C-CH2-4-fluor-3-metil-fenilcsoport etilcsoport ;HC-CHí-H2C-CH2-4-fluor-3-metil-fenilcsoport izopropilcsoport ;HC-CHc-H2C-CH2-4-fluor-3-metil-fenilcsoport izobutilcsoport íHC-CHC-H2C-CH2-3,4,5-trimetoxi-fenilcsoport metilcsoport >HC-CH<-H2C-CH2-3,4,5-trimetoxi-fenilcsoport etilcsoport ;HC-CHí-H2C-CH2-3,4,5-trimetoxi-fenilcsoport izopropilcsoport ;HC-CH-H2C-CH2-3,4,5-trimetoxi-fenilcsoport izobutilcsoport-HC-CHC-H2C-CH2-A HMG-CoA-reduktáz enzim a természetben igen elterjedt. Ez katalizálja a mevalonsav képződését 30 HMG-CoA-ból. Ez a reakció a koleszterin bioszintézis egyik legfontosabb lépése (I.R. Sabine, 3-hidroxi-3- metil-gluaril koenzim A reduktáz, CRC Press, 1983). A magas koleszterinszint számos betegséggel, például koronáriás szívbetegségekkel vagy az ateroszkleró- 35 zissal összefüggésbe hozható. Ezért az ilyen betegségek megelőzésénél és kezelésénél gyakran terápiás cél a magas koleszterinszint csökkentése. Ehhez az egyik kiindulási pont az endogén koleszterinszintézis gátlása, illetve csökkentése. A HMG-CoA-reduktáz 40 gátlói a koleszterin bioszintézis reakciósorozatának egyik első lépését blokkolják. Ezért alkalmasak olyan betegségek megelőzésére és kezelésére, amelyeket a magas koleszterinszint okoz. Az endogén szintézis csökkentése azt okozza, hogy megnő a koleszterin 45 felvétel a plazmából a sejtekbe. Ha egyidejűleg epesav-megkötő anyagokat, például anion-cserélőket adagolunk, ez egy kiegészítő hatást eredményez. A magasabb epesav kiválasztás ugyanis megerősített új szintézishez, és ezáltal magasabb koleszterin lebon- 50 táshoz vezet (M.S. Brown, P.T. Kovanen, J.L. Goldstein, Science 212, 628 (1981); M.S. Brown, J.L. Goldstein, Spektrum der Wissenschaften 1985 (1), 96). A találmány szerint előállított vegyületek HMGCoA-reduktáz gátló anyagok. Ezért alkalmasak a 55 koleszterin bioszintézis gátlására, illetve csökkentésére, és ezáltal olyan betegségek megelőzésére és kezelésére, amelyeket a magas koleszterinszint okoz, elsősorban a koronáriás szívbetegség, az ateroszklerózis, a hiperkoleszterinemia, a hiperlipoproteinémia 60 és hasonló betegségek megelőzésére és kezelésére. A találmány tárgyát képezik tehát azok a gyógyászati készítmények is, amelyek hatóanyagként a (I) illetve a (II) általános képletű vegyületeket tartalmazzák. Ezeket a vegyületeket gyógyszerként első- 65 sorban a hiperkoleszterinémia kezelésére lehet felhasználni. A (I) és (II) általános képletű vegyületeket különböző adagolási formákban adagolhatjuk, előnyösen azonban orálisan, tabletta, kapszula vagy folyadék formában. A napi dózis a beteg testtömege és testalkata függvényében 3 és 2500 mg, előnyösen azonban 10 és 500 mg között változhat. A találmány szerint előállított vegyületeket gyógyászatilag elfogadható szerves oldószerekben, így például egy vagy többértékű alkoholokban, például etanolban vagy glicerinben, triacetinben, olajokban, például napraforgóolajban, csukamájolajban, éterekben, például dietilén- glikol-dimetil-éterben vagy akár poliéderekben, például polietilénglikolban oldva vagy szuszpendálva, vagy adott esetben egyéb gyógyászatilag elfogadható polimer hordozókkal, például polivinil-pirrolidonnal vagy más gyógyászatig elfogadható adalékanyagokkal, például keményítőkkel, ciklodextrinnel vagy poliszacharidokkal keverve alkalmazhatjuk. A találmány szerint előállított vegyületeket kombinálhatjuk továbbá olyan adalékanyagokkal, amelyek az epesavat megkötik, elsősorban nem- toxikus bázisos anioncserélő gyantákkal, amelyek az epesavat nem reszorbeáló formában a gasztrointesztinális traktusban megkötik. A dihidroxi-karbonsavak sóit vizes oldat formájában is adagolhatjuk. A (HI), (IV), (VI), (VB), (Vffl), (IX) és (XH) képletű vegyületek újak, és értékes közbenső termékek a (I) általános képletű vegyületek előállításánál. A HMG-CoA-reduktáz-aktivitást a következő vizsgálatokkal határoztuk meg: 1) A HMG-CoA-reduktáz-aktivitás gátlása patkány májmikroszómából készített szolubilizált enzimpreparátumokon. A HMG-CoA-reduktáz-aktivitást patkány májmikroszómából készített szolubilizált enzimpreparátumokon mértük, amelyeket az éjszaka- nappal-ritmusra 7
