199768. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3,5-dihidroxi-karbonsavak és származékaik, és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
HU 199768 B 2 A (III) általános képletű vegyületeknek (IV) általános képletű vegyületekké történő alakítása az adottságok és követelmények szerint különbözőképpen kivitelezett eljárások szerint történhet. így például 1. A (III) általános képletű aldehideket acetecetészterek dianionjaival reagáltatva tetrahidrofuránban vagy hasonló oldószerben -78 °C hőmérséklet és szobahőmérséklet között a (IV) általános képletű racém vegyületekhez jutunk. Az acetecetészter dianionjait különféle bázisokkal, előnyösen nátrium-hibriddel és lítium-diizopropil-amiddal (LDA) előnyösen tetrahidrofuránban -40 °C és szobahőmérséklet közötti hőmérsékleten készíthetjük. 2. Ha ecetsav akirális például etil- vagy propil-észterének enolátjait, amelyeket erős bázisokkal, előnyösen LDA-val tetrahidrofuránban állítunk elő, a (III) általános képletű aldehidekkel reagáltatjuk, tetrahidrofuránban vagy hasonló oldószerben -78 °C és 0 °C közötti hőmérsékleten, a (V) általános képletű racém vegyületeket kapjuk - a képletben R6 jelentése akirális savvédő csoport, például etil- vagy propilcsoport. Ha a vegyületet további ecetsavészter-enoláttal, tetrahidrofuránban vagy hasonló oldószerben, -78 °C és szobahőmérséklet közötti hőmérsékleten reagáltatjuk, a (IV) általános képletű racém vegyületekhez jutunk. 3. Ha a (III) általános képletű aldehideket optikailag aktív ecetsavészterek lítium-, nátrium-, káliumvagy magnézium- enolátjaival reagáltatjuk, tetrahidrofuránban vagy hasonló oldószerben -78 °C és 0 ”C közötti hőmérsékleten, akkor a (V) általános képletű vegyület optikailag aktív adduktjaihoz jutunk. Ebben az esetben R6 jelentése megfelelő optikailag aktív savvédő csoport, amely meghatározza a 3-as szénatom sztereokémiáját. Előnyösen a (2) képletű csoportot használjuk, amely az M. Braun és R. Devant (Tetrahedron Let. 25, 5031 (1984) szerint a 3R konfigurációhoz vezet, és amelyet L-(+)- mandulasavból állítanak elő. Ezenkívül azonban más optikailag aktív aszimmetrikus szénatomot tartalmazó csoportok is megfelelnek. Az ily módon most már optikailag aktív (V) általános képletű vegyületeket akirális ecetsavészter-enolátokkal a 2. változat szerint vagy közvetlenül alakítjuk a most már optikailag aktív (IV) általános képletű vegyületekké, vagy először a primer adduktot a megfelelő alkilészterré, előnyösen metilészterré alakítjuk. A (IV) általános képletű vegyületek (I) általános képletű vegyületekké történő átalakítását például egy, az irodalomból ismert eljárás analógiájára végezhetjük (K. Narasaka und H.C. Pai, Chemistry Lett. 1980 1415). A vegyületeket először trialkil- boránnal, előnyösen trietil-boránnal tetrahidrofuránban szobahőmérsékleten reagáltatjuk, majd -78 °C és 0 “C közötti hőmérsékleten nátrium-bórhibriddel, adott esetben metanol hozzáadása mellett redukáljuk. Ezen az úton a már korábban leírt sztereokémiái viszonyokat érjük el. A (I) és (II) általános képletű racém vegyületekből a racemátok elválasztására szolgáló valamely ismert eljárással állíthatjuk elő a tiszta enantiomereket. A (I) általános képletű vegyületek sav- vagy sóformáit szintén ismert eljárásokkal állíthatjuk elő. A leírt eljárás magában foglalja azoknak a végtermékeknek és közbenső termékeknek az előállítását is, amelyek képletében A-B jelentése 2 CH-CH C és 2 C=C> valamint X-Y jelentése -CH2-CH2- és -CH=CH. A vegyületekben adott esetben meglévő kettőskötés hidrogénezését akár a közbenső terméken, akár a végterméken a szokásos eljárásokkal végezhetjük. Azokat a (I) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében A-B jelentése 2 CH-CH C és X-Y jelentése -CH2-CH2-, katalitikus hidrogénezéssel állíthatjuk elő olyan (I) általános képletű vegyületekből, amelyek képletében A-B jelentése 2 CH-CH C és X-Y jelentése -CH=CH-. A hidrogénezést oldószerben, így metanolban, etanolban, vagy ecetsavészterben, katalizátorral, így aktívszén hordozóra vitt palládiummal normál nyomáson vagy magasabb nyomáson végezhetjük. A (II) általános képletű laktonokat szintén ismert eljárásokkal állíthatjuk elő például úgy, hogy a (I) általános képletű nyíltláncú dihidroxi-karbonsavakból, amelyek képletében R4 jelentése hidrogénatom, benzolban, hexánban vagy toluolban paratoluol-szulfonsav hozzáadása mellett, szobahőmérséklet és reflux hőmérséklet közötti hőmérsékleten vizet hasítunk le. A (III) általános képletű aldehideket például a (VI) általános képletű nitrilekből állíthatjuk elő. Ha a (VI) általános képletű nitrileket, amelyek képletében A-B, X-Y, R1, R2, és R3 jelentése megegyezik a (I) általános képieméi megadott jelentésekkel, diizobutil-alumínium-hidriddel (DIBAH), tetrahidrofuránban -10 °C és 50 °C közötti hőmérsékleten reagáltatjuk, hidrolízis után közvetlenül a (IH) általános képletű aldehidekhez jutunk. A (VI) általános képletű nitrileket úgy álhtjuk elő, hogy a (VII) általános képletű aldehideket - a képletben A-B, R1 és R3 jelentése megegyezik a korábban megadott jelentéssel -ciano-metán-foszfonátokkal, előnyösen ciano-metán-foszfonsav- diizopropil-észterrel oldószerben, például tetrahidrofuránban, bázis, előnyösen nátrium-hidrid jelenlétében -20 °C és szobahőmérséklet közötti hőmérsékleten reagáltatjuk. Elsősorban az E izomerek keletkeznek. A (VH) általános képletű aldehideket a (VIÓ) általános képletű alkoholok oxidációjával nyerjük, a képletben A-B, R1, R2 és R3 jelentése megegyezik a korábban megadott jelentéssel. Az oxidációt előnyösen piridinium-klór-kromáttal (PCC) diklór- metánban szobahőmérsékleten végezzük. A (VIII) általános képletű alkoholokat a (IX) általános képletű észterek redukálásával nyerjük - a képletben A-B, R1 és R2 és R3 jelentése megegyezik a korábban megadott jelentéssel. R7 megfelelő savvédő csoportot jelent, előnyösen 1-5 szénatomos alkilcsoportot. A (Vni) általános képletű vegyületekhez vezető redukciót előnyösen diizobutil-alumínium-hidriddel végezzük diklór-metánban vagy lítium-alumíniumhidriddel éterben vagy tetrahidrofuránban -40 °C és szobahőmérséklet közötti hőmérsékleten. A (IX) általános képletű vegyületek előállításához a (X) általános képletű ketonokból indulunk ki - a képletben R1 és R2 jelentése megegyezik a korábban adott jelentéssel. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
