199768. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3,5-dihidroxi-karbonsavak és származékaik, és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 199768 B 2 A vegyületeket a megfelelő (XI) képletű karbonsavészter- enolátokkal - a képletben R3 jelentése a fenti és R7 jelentése védőcsoport, előnyösen 1-5 szénatomos alkilcsoport - reagáltatjuk. Az enolátokat előnyösen lítium-diizopropil-amiddal készítjük tetrahidrofuránban -78 °C hőmérsékleten. A reakció eredményeképpen a (XII) általános képletű addíciós termékhez jutunk - a képletben R1, R2, R3 és R7 jelentése megegyezik a korábban megadott-jelentéssel. A (IX) általános képletű telítetlen észtereket - a képletben A-B jelentése ï C-C C csoport - úgy kapjuk, hogy a vizet előnyösen para-toluolszulfonsavban toluolban magasabb hőmérsékleten (reflux hőmérsékleten) eltávolítjuk. A (XH) képletű vegyületek (IX) képletű vegyületekké történő átalakulásakor - a képletben A-B jelentése i C=C C csoport - amennyiben R'ÖR2, diasztereomerek keletkeznek. Ezeket a (IX) általános képletű vegyületeket például gyors kromatográfiával vagy nagynyomású folyadékkromatográfiával választhatjuk el. Bizonyos esetekben az elválasztást csak később, esetleg csak az eljárás végén végezzük el. A (IX) általános képletű telített vegyületeket - amelyek képletében A-B jelentése ; CH-CHC csoport -(I) általános 1 például katalitikus hidrogénezéssel állíthatjuk elő a telítetlen vegyületekből, amelyek képletében A-B jelentése ' C=C C csoport előnyösen aktívszén hordozóra vitt palládium ka- 5 talizátorral, oldószerben, például metanolban, etanolban vagy jégecetben, magasabb nyomáson. A (XI) általános képletű kiindulási anyagként felhasznált karbonsav-észterek könnyen hozzáférhetők. A (X) általános képletű ketonok azonban csak részben 10 találhatók meg a kereskedelemben. Könnyen előállíthatjuk például, ha egy R'-MgHal Grignard reagenst egy R2-CHO aldehiddel (Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, 6/1 a/2. kötet, 928.0. 1980) - R1 és R2 jelentése a fenti - a (XIII) általános 15 képletű vegyületté alakítunk. A (Xm) általános képletű alkoholokat ezután a (X) általános képletű ketonokká oxidáljuk, előnyösen piridinum-klór-kromáttal (PCC), diklór-metánban, szobahőmérsékleten. A (X) általános képletű vegyü- 20 letek előállítására további eljárás a Friedel-Crafts acilezés (Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, 7/2a. kötet, 15. o. 1973). A közbenső termékek tisztítását szükség esetén desztillációval, kristályosítással, gyors kromatografá- 25 lássál vagy nagynyomású folyadékkromatográfiával végezhetjük. A példákban leírt vegyületeken kívül a találmány szerinti eljárással a következő vegyületek állíthatók elő: 30 = Na R1 R^ Rj A-B X-Y 4-fluor-fenil-csoport 4-fluor-fenil-csoport metilcsoport ;c=cí-HC=CH-4-fluor-fenil-csoport 4-fluor-fenil-csoport etilcsoport 'C=C --HC=CH-4-fluor-fenil-csoport 4-fluor-fenil-csoport t-butilcsoport 'C=C'-HC=CH-4-fluor-3-metil-fenil-csoport 4-fluor-3-metil-fenilcsoport metilcsoport :C=Cc-HC=CH-4-fluor-3-metil-fenilcsoport 4-fluor-3-metil-fenilcsoport etilcsoport ;c=cc-HC=CH-4-fluor-3-metil-fenilcsoport 4-fluor-3-metil-fenilcsoport izobutilcsoport 7C=Cc-HC=CH-4-fluor-3-metil-fenilcsoport 4-fluor-3-metil-fenilcsoport t-butilcsoport ^C=Cí-HC=CH-4-fluor-2-metil-fenilcsoport 4-fluorr2-metil-fenilcsoport metilcsoport 7C=c;-HC=CH-4-fluor-2-metil-fenilcsoport 4-fluor-2-metil-fenilcsoport etilcsoport :C=C'-HC=CH-4-fluor-2-metil-fenilcsoport 4-fluor-2-metil-fenilcsoport izobutilcsoport 'C=c;-HC=CH-4-fluor-2-metil-fenilcsoport 4-fluor-2-metil-fenilcsoport t-butilcsoport 7C=Ci-HC=CH-4-fluor-3-metil-fenilcsoport 4-metoxi-fenilcsoport metilcsoport 'C=C'~-HC=CH-4-fluor-3-metil-fenilcsoport 4-metoxi-fenilcsoport etilcsoport-C=C-HC=CH-4-fluor-3-metil-fenilcsoport 4-metoxi-fenilcsoport izopropilcsoport-C=Cc-HC=CH-4-fluor-3-metil-fenilcsoport 4-metoxi-fenilcsoport izobutilcsoport ;c=cc-HC=CH-4-fluor-3-metil-fenilcsoport 4-metoxi-fenilcsoport t-butilcsoport-c=c<-HC=CH-4-metoxi-fenilcsoport 4-fluor-3-metil-fenilcsoport metilcsoport :C=C~-HC=CH-4-metoxi-fenilcsoport 4-fluor-3-metil-fenilcsoport etilcsoport :c=c;-HC=CH-4-metoxi-fenilcsoport 4-fluor-3-metil-fenilcsoport izopropilcsoport 'C=C'-HC=CH-4-metoxi- fenilcsoport 4-fluor-3-metil-fenilcsoport izobutilcsoport ;C=Cc-HC=CH-4-metoxi-fenilcsoport 4-fluor-3-metil-fenilcsoport t-butilcsoport-C=Cí-HC=CH-4-fluor-2-metil-fenilcsoport 4-metoxi-fenilcsoport metilcsoport ;C=Cí-HC=CH-4-fluor-2-metil-fenilcsoport 4-metoxi-fenilcsoport etilcsoport :C=C:-HC=CH-4-fluor-2-metil-fenilcsoport 4-metoxi-fenilcsoport izopropilcsoport ;C=C:-HC=CH-4-fluor-2-metil-fenilcsoport 4-metoxi-fenilcsoport izobutilcsoport ;c=c-HC=CH-4-fluor-2-metil-fenilcsoport 4-metoxi-fenilcsoport t-butilcsoport 'C=C^-HC=CH-4-metoxi-fenilcsoport 4-fluor-2-metil-fenilcsoport metilcsoport-HC=CH-4-metoxi-fenilcsoport 4-fluor-2-metil-fenilcsoport etilcsoport-HC=CH-4
