199768. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3,5-dihidroxi-karbonsavak és származékaik, és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 199768 B 2 A találmány tárgya eljárás új, 3,5-dihidroxi-karbonsavak és származékaik, valamint a vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására. A 3-hidroxi-3-metil-glutaril-koenzim-A-reduktáz enzim (HMG-CoA reduktáz) katalizálja a mevalonsav keletkezését 3-hidroxi-3-metil—glutaril-koenzim A (HMG-CoA)-ból. Ennek a reakciónak központi szerepe van a koleszterinek bioszintézisénél. A 3-hidroxi-3- metil-glutársav (HMG) és a mevalonsav különböző származékait, mint a koleszterin bioszintézisének gátlóit a következő irodalmi helyeken írtál le: M.R. Boots és munkatársai, J. Pharm. Sei. 69, 306 (1980), F.M. Singer és munkatársai, Proc. Soc. Exper. Biol. Med. 102, 270, (1959), H. Feres, Tetrahedron Lett. 24, 3769 (1983). Maga a 3-hidroxi-3-metil--glutársav is jelentős koleszterincsökkentő hatást mutat patkány- és ember kísérletekben. (Z. Bég, Experientia 23, 380 (1967), ibid 24, 15 (1968), P.J. Lupien et al., Lancet 1978, 1, 283). Azt találtuk, hogy (I) általános képletű dihidroxikarbonsavak, valamint (II) általános képletű megfelelő laktonok a HMG-CoA- reduktáz enzimet gátolják. A találmány tárgya tehát a (I) általános képletű 3,5-dihidroxi- karbonsavak és származékaik, valamint a (II) általános képletű megfelelő laktonok előállítására szolgáló eljárás. A (I) és (II) általános képletben a szubsztituensek jelentése a következő: A-B jelentése 2CH-CH- vagy 3C=CÍ csoport, X-Y jelentése -CH2-CH2- vagy -HC=CH-csoport, R1 és R2 jelentése egymástól függetlenül az aromás gyűrűn 1-3-szorosan halogénatommal, 1-4 szénatomos alkilcsoporttal vagy 1—4 szénatomos alkoxicsoporttal adott esetben szubsztituált fenilcsoport, R3 jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy 3-7 szénatomos cikloalkilcsoport; R4 jelentése az (I) képletben hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy fémkation. A (I) és (II) általános képletekben a szubsztiensek előnyös jelentése a következő: A-B jelentése 3 C=C í csoport, X-Y jelentése -HC=CH-csoport, R1 és R2 jelentése egymástól függetlenül a magban adott esetben 1-3-szorosan halogénatommal, 1^4 szénatomos alkilcsoporttal vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal szubsztituált fenilcsoport, R3 jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy 5-6 szénatomos cikloalkilcsoport, R4 jelentése az (I) képletben hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport, nátrium- vagy káliumkation. Előnyben részesítjük a (I) általános képletű vegyületeket. A találmány felöleli a tiszta enantiomereket, valamint az (I) általános képletű vegyületek racemátjait és ezek keverékeit, tehát a következő abszolút konfigurációjú raceinátokat: 3R/5S illetve 3S/5R, amikor X-Y jelentése - CH=CH-.csoport és 3R/5R illetve 3S/5S, amikor X-Y jelentése -CH2- CH2- csoport, valamint a tiszta enantiomereket: 3R/5S, amikor X-Y jelentése -CH=CH-.csoport és 3R/5R, amikor X-Y jelentése -CH2-CH2- csoport. A találmány tárgyát képezi továbbá azon (II) általános képletű tiszta enantiomerek és racemátok előállítása, amelyek a fentebb megnevezett (I) általános képletű egyenesláncú dihidroxi- karbonsav sztereoizomerekből állíthatók elő. Egyébként ezek a következő abszolút konfigurációjú racemátok: 3R/5S, illetve 3S/5R, amikor X-Y jelentése - CH=CH- csoport és 3R/5R, illetve 3S/5S, amikor X-Y jelentése -CH2- CH2- csoport, valamint a következő tiszta enantiomerek: 3R/5S, amikor X-Y jelentése -CH=CH- csoport és 3R/5R, amikor X-Y jelentése -CH2-CH2- csoport. A találmány tárgya közelebbről: eljárás az (I) és (II) általános képletű vegyületek előállítására, oly módon, hogy egy (III) általános képletű aldehidet - a képletben A-B, X-Y, R1, R2, és R3 jelentése a fenti-, a) egy CH3-C(0)-CH2-C00R4 általános képletű acetészter dianionjával reagáltatjuk oldószer jelenlétében, -78 °C és szobahőmérséklet közötti hőmérsékleten, vagy b) ecetsav egy akirális észterének Li-, Na-, K-, vagy Mg- enolátjával reagáltatjuk, oldószer jelenlétében, -78 °C és szobahőmérséklet közötti hőmérsékleten, majd a kapott (V) általános képletű racém vegyületet, ahol R® jelentése akirális savvédő csoport - kívánt esetben átészterezés után - egy CH3COOR4 általános képletű ecetsav-észter Li-, Na-, K- vagy Mg-enolátjával reagáltatjuk -78 °C és szobahőmérséklet közötti hőmérsékleten, vagy c) optikailag aktív CH3-COOR6 általános képletű ecetsavészterek - ahol R6 optikailag aktív savvédőcsoportot jelent - Li-, Na-, K- vagy Mg-enolátjával reagáltatjuk, oldószer jelenlétében, -78 °C és 0 °C közötti hőmérsékleten, majd a kapott (V) általános képletű, optikailag aktív adduktot - kívánt esetben észterezés után - egy CH3COOR4 általános képletű ecetsav-észter Li-, Na-, K- vagy Mg-enolátjával reagáltatjuk, majd a bármely fenti eljárással kapott (IV) általános képletű vegyületet, racém elegy vagy optikailag aktív formában, ahol A-B, X-Y, R\ R2, és R3 jelentése a tárgyi körben megadott és R4 jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport, szobahőmérsékleten trialkil-boránnal reagáltatjuk, majd -78 °C és 0 °C közötti hőmérsékleten fém-hibriddel, előnyösen nátrium-bórhibriddel redukáljuk, és a kapott olyan (I) általános képletű vegyületet, ahol R4 jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport, kívánt esetben olyan (I) általános képletű vegyületté szappanosítjuk el, amelynek képletében R4 jelentése fémkation, majd abból kívánt esetben felszabadítjuk a szabad savat, vagyis olyan (I) általános képletű vegyületet állítunk elő, amelynek képletében R4 jelentése hidrogénatom, és kívánt esetben a kapott olyan (I) általános képletű vegyületet, ahol X-Y jelentése -CH=CH-csoport, redukálással X-Y helyén -CHz-CHz-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületté alakítjuk, és kívánt esetben egy kapott (I) általános képletű vegyületet egy (II) általános képletű laktonná alakítunk, ahol A-B, X-Y, R1, R2 és R3 jelentése a tárgyi körben megadott. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
