199767. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 4-demetoxi-6-dezoxi-daunomicinon előállítására
1 HU 199767 B 2 óra alatt hozzácsepegtetjük 40 g (0,217 mól) 1. példa szerint előállított (2) képletű vegyület (R=CH3) és 750 ml vízmentes diklór-metán oldatát. A reakcióelegyet 6 órán át -5 °C-on, majd éjszakán át szobahőmérsékleten tartjuk. Ezt követően 1 kg jeget teszünk hozzá, a szerves fázist elválasztjuk, vízzel mossuk, és szárazra pároljuk. A lepárlási maradékot 500 ml metanolban oldjuk, és 50 g kálium-karbonáttal kezeljük 5 órán át szobahőmérsékleten. Szűrés után az oldószert lepároljuk, a maradékot vízben oldjuk, és kloroformmal kirázzuk. A vizes-alkálikus oldatot pH 3-ra állítjuk, és ismét kloroformmal extraháljuk. Az oldószer ledesztillálása után kapott maradékot szilikagél-oszlopon kromatografáljuk, eluálás céljára kloroform és aceton 95:5 (térf./térf.) arányú elegyét használjuk. így 28 g címbeli vegyületet kapunk (összhozam 57 %), éter-petroléter elegyből való átkristályosítás. op.: 94-96 “C. VRK vizsgálat szerint Merck F254 szilikagél-lemezen, kloroform és aceton 2:1 (térf./térf.) arányú elegyében kifejlesztve Rf=0,22. IR színkép (KBr):1660 cm'1 C=0 (a, ß-telitetlen keton): 1690 cm'1 C=0 (a savban); 1720 cm'1 C=0 (az észterben). 1H-NMR színkép (CDCI3): 8 (ppm) 2,33 (s, 3H, COCH3), 2,55-295 (m, 4H, CH2-C’=CH-CH2), 3,00- 3,30 (m. 2H, CH3OCOCH, HOCOCH), 3,70 (s, 3H, COOCH3), 6,91 (m, 1H, CH=), 9,81 (s, 1H, COOH). EI-MS színkép: m/e 226 (M+);m/e 208 (M+-H^O); m/e 195 (M+-OCH3); m/e 180 (M+-H20 - CO); m/e 121 (M+ - H2O - CO -COOCH3). 3. példa 4-Acetil-perhidroftálsav-monometil-észter [(4) képletű vegyület, R=CH3] előállítása 4,6 g 2. példa szerint előállított (2) képletű vegyület (R=CH3) 120 ml etanollal készített oldatát szobahőmérsékleten, körülbelül 1 bar nyomáson, 0,6 g 10 %-os palládium-csontszén katalizátor jelenlétében hidrogénezzük. A katalizátor kiszűrése és az oldószer ledesztillálása után kvantitatív hozammal kapjuk a címbeli vegyületet. IR színkép (film): 1690 cm'1 (sav-karbonil), 1710 mc 1 (keton-karbonil), 1730 cm"1 (észter-karbonil). 1H-NMR színkép (CDCI3): 5 (ppm) 1,5-2,6 (m, 8H), 2.18 (s, 3H, COCH3), 3,28 (m, 1H), 3,70 (s, OCH3), 8,53 (széles s, 1H, COOH). 4. példa l,4-Dimetoxi-3-(2’-metoxi-karbonil-4’-acetil-ciklo-hexil- karbonil)-naftalin és l,4-dimetoxi-3-(2’-metoxi-karbonil-5’- acetil-ciklohexil-karbonil)-naftalin [(6) képletű vegyület, R=CH3] előállítására 3,2 g (0,017 mól) 1,4-dimetoxi-naftalin, 4,0 g (0,017 mól) 3. példa szerint előállított (4) képletű vegyület (R=CH3), 50 ml (trifluor-ecetsav)anhidrid és 25 ml trifluor-ecetsav elegyét 24 órán át visszafolyató hűtővel forraljuk, majd az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot kloroformban oldjuk, és előbb telített, vizes nátrium-hidrogénkarbonát- oldattal, majd vízzel mossuk. Az oldószer ledesztillálása után kapott maradékot szilikagél-oszlopon tisztítjuk, az eluáláshoz kloroformot alkalmazunk. így 3,5 g hozammal kapjuk a címbeli vegyületek keverékét. VRK vizsgálat szerint Merck F254 szilikagél-lemezen, kloroform és aceton 98:2 (térf./térf.) arányú elegyével kifejlesztve Rf=0,3. FD-MS színkép: M/e 398 (M+) IR színkép (film): 1660 cm'1 (az a,ß-telitetlen keton karbonil-csoportja), 1710 cm'1 (keton-karbonil), 1720 cm'1 (észter-karbonil). 1H-NMR színkép (CDCI3): 8 (ppm) 1,5-2,3 (m, 8H), 2,18 (s, 3H, COCH3), 3,67 (s, COOCH3), 3,65 (m, 1H), 4,00-4,02 (két s, OCH3), 7,01 (s, 1H), 7,5-8,5 (m, 4H). 5. példa 6,6a,7,8,9,10,10a, 11 -Oktahidro-5,12-dimetoxi-11 -oxo-8-acetil- naftacén és 6,6a,7,8,9,10,10a,ll-okta-hidro-5,12-dimetoxi-11 -oxo- 9-acetil-naftacén [(7) képletű vegyület] előállítása 0,45 g (1,1 mmol) 4. példa szerint előállított izomer keverék [(6) képletű vegyület, R=CH3], 40 ml etanol és 0,2 ml tömény sósav elegyét szobahőmérsékleten, 0,3 g 5 %-os palládium- csontszén katalizátor jelenlétében hidrogénezzük. Ezután a katalizátort kiszűijük, és a szűrletet csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A maradékot 10 ml tömény kénsavban oldjuk, 20 percen át állni hagyjuk, és utána a reakcióelegyet hideg vízbe öntjük, majd kloroformmal extraháljuk. A szerves fázist előbb telített, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, majd utána vízzel mossuk, és szárazra pároljuk. A maradékot szilikagél- oszlopon kromatografálva tisztítjuk, az eluáláshoz kloroformot használunk. így a címbeli izomerek keverékét 0,2 g hozammal kapjuk. VRK vizsgálat szerint Merck F 254 szilikagél-lemezen, kloroform és aceton 98:2 (térf./térf.) arányú elegyével kifejlesztve Rf=0,33. EI-MS színkép: m/e 353 (M+), m/e 337 (M - CH3), m/e 43 (CH3CO+). IR színkép (KBr): 1680 cm-i (az a,ß-telitetlen keton karbonilcsoportja), 1750 cm-i (keton-karbonil). 1H-NMR színkép (CDCI3): 8 (pmm) 1,8-2,8 (m, 8H), 2,28 (s, 3H, COCH3), 3,2-3,8 (m, 3H), 3,95 (s, 3H, OCH3), 4,05 (s, 3H, OCH3), 7,4-8,4 (m, 4H). 6. példa 5,7,8,9,10,12-Hexahidro-5,12-dioxo-11 -hidroxi-9- -acetil-naftacén [(8) képletű vegyület] és 5,7,8,9,10,12-hexa-hidro-5,12-dioxo-6- hidroxi-9-acetil-naftacén [(9) képletű vegyület) előállítása 0,05 g 5. példa szerint előállított izomer keverék [(7) képletű vegyület] és 5 ml tömény kénsav keverékét 1 órán át 80 °C hőmérsékleten hevítjük, utána a reakcióelegyet hideg vízbe öntjük, és kloroformmal extraháljuk. A szerves fázist előbb telített vizes, nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, majd vízzel mossuk, és utána csökkentett nyomáson kis térfogatra bepároljuk. A maradékot szilikagél-oszlopon kromatografáljuk, eluáláshoz kloroformot használunk. így a címbeli izomér vegyületek 1:1 arányú keverékét kapjuk. (0,032 g; 80 %) VRK vizsgálat szerint Merck F254 szilikagél- lemezen, kloroform és aceton 98:2 (térf./térf.) arányú elegyével kifejlesztve Rf=0,5. EI-MS színkép: m/e 320 (M+), 227 (M+-CH3CO), 259 (M+-CH3C0-H20), 43 (CH3CO+). 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
