199767. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 4-demetoxi-6-dezoxi-daunomicinon előállítására
HU 199767 B 2 IR színkép (KBr): 1625 cm'1 (kötött kinon-karbonil), 1670 cm-1 (szabad kinon-karbonil), 1710 cm'1 (keton- karbonil), 2940 cm'1 (kötött OH). 1H-NMR színkép (CDCI3): 5 (ppm) 1,8-2,3 (m, 3H), 2,30 (s, 3H, COCH3), 2,6-3,1 (m, 4H), 7,4-8,4 (m, 5H), 11,71 és 11,75 (két s, 1H, fenolos OH). UV-Vis színkép (CHCI3): 250, 267, 414 nm. 7. példa 4-Demetoxi-6,7-bisz-dezoxi-daunomicinon [(10) képletű vegyidet] és 4-demetoxi-7,ll-bisz-dezoxi-daunomicinon [(ll)képletű vegyidet] előállítása 0,32 g 6. példa szerint előállított izomer keveréket [(8) és (9) képletű vegyületek keveréke] 38 ml ecetsavanhidridben oldunk, és 0,19 g p-toluolszulfonsav hozzáadása után 18 órán át visszafolyós hűtővel forraljuk. A reakcióelegyet csökkentett nyomáson bepároljuk, a maradékot 40 ml diklór-metánban oldjuk, és 0,258 g m-klór-perbenzoesavval kezeljük. Az elegyet 2 órán át szobahőmérsékleten ádni hagyjuk, majd telített, vizes nátrium- hidrogén-karbonátoldattal és után vízzel mossuk. Az oldószer ledesztillálása után kapott maradékot aceton és etanol elegyében oldjuk, és 30 ml IN nátronlúg-oldattal 1 órán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk. A szokásos munkamód szerint eljárva a nyersterméket szilikagéloszlopon kromatografáljuk, eluáláshoz kloroformot használunk. így a címbeli vegyületeket tiszta formában kapjuk. [0,1 g (10) képletű vegyület, 30 %; 0,1 g (1) képletű vegyület, 30 %]. VRK vizsgálat szerint a (10) vegyület Merck F254 szilikagél-lemezen, kloroform és eceton 98:2 (térf./térf.) elegyével kifejlesztve Rf=0,18 értéket mutat. EI-MS színkép: m/e 336 (M+), 318 (M-H2O), 293 (M- CH3CO), 275 (M-CH3CO-H2O). 1H-NMR színkép (CDCI3, 80 MHz): 8 (ppm) 1,95 (m, 2H, H-8), 2,38 (s, 3H, COCH3), 3,01 (m, 4H, H-7, H-10), 3,38 (s, 1H, OH-9), 7,64 (s, 1H, H-6), 7,70-8,3 (m, 4H, arom.), 13,03 (s, 1H, OH-11). IR színkép (KBr): 1620 cm'1 (kötött kinon-karbonil), 1665 cm'1 (szabad kinon-karbonil), 1705 cm'1 (keton- karbonil). UV-Vis (CHCI3) színkép: 250, 267, 414 nm. VRK vizsgálat szerint a (11) képletű vegyület Merck F254 szilikagél-lemezen, kloroform és aceton 98:2 (térf./térf.) arányú elegyében kifejlesztve Rf=0,15 értéket mutat. EI-MS színkép: m/e 336 (M+). 1H-NMR színkép (CDCI3, 80 MHz): 5 (ppm) 2,0 (m, 2H, H-8), 2,38 (s, 3H, COCH3), 2,75-3,28 (két d, J=17,4 Hz, 2H, H- 10), 3,0 (m, 2H, H-7), 3,75 (s, 1H, OH-9), 7,51 (s, 1H, H-ll), 7,7-8,4 (m, 4H, arom.), 12,99 (s, 1H, OH-6). UV-Vis színkép (CHCI3): 250, 267, 414 nm. IR színkép (KBr): 1625 cm'1 (kötött kinon-karbonil), 1665 cm'1 (szabad kinon-karbonil), 1705 cm"1 (keton- karbonil). 8. példa (±)-4-Demetoxi-6-dezoxi-daunomicinon [(II) képletű vegyület] előállítása 0,5 g 7. példa szerint előállított (±)-4-demetoxi- 6,7-bisz- dezoxi-daunomicinon [(10) képletű vegyület], 50 ml benzol, 1,2 ml etilénglikol és 0,045 g p-toluolszulfonsay elegyét 4 órán át visszafolyós hűtővel forraljuk. így 0,4 g megfelelő 12-ketál- származék közvetlenül kikristályosodik lehűlés után a reakcióelegyből. Ezt a vegyületet 250 ml szén-tetrakloridban oldjuk, és 0,46 g 2,2’-azo-bisz-izobutironitril jelenlétében 45 °C hőmérsékleten 6 órán át kezeljük 2 ml olyan oldattal, mely 32 ml szén-tetrakloridban 3,2 g brómot tartalmaz. Lehűlés után a reakcióelegyet vizes nátronlúg-oldattal extraháljuk, a színezett vizes fázist pH 8,5-re állítjuk, és kloroformmal extraháljuk. A szerves kivonatokat egyesítjük, és kis térfogatra bepároljuk. így 0,11 g kristályos 4-demetoxi-6-dezoxi-daunomicinon-12-ketált kapunk. VRK vizsgálat szerint e vegyület Rf értéke 0,21, ha a kifejlesztést Merck F254 szilikagél-lemezen kloroform és aceton 9:1 (térf./térf.) arányú keverékével végezzük. EI-MS színkép: m/e 396 (M+). 1H-NMR színkép (CDCI3): 8 (ppm) 1,47 (s, 3H, 14-CH3), 1,53 (s, 1H, OH-9), 2,27 (ddd, 2H, H-8, J=14,5 Hz, 4,5 Hz, 6,0 Hz), 3,02 (dd, 2H, H-10, J=17,5 Hz), 3,90 (d, 1H, OH-7, J=10,5 Hz), 4,09 (s, 4H, OCH2CH2O), 4,90 (dd, 1H, H-7, J=4,5, 6,0 Hz), 7,85, 8,26 (m, 4H, arom.), 7,98 (s, 1H, H-6), 13,11 (s, 1H, OH-11). IR színkép (KBr): 1620 cm'1 (kötött kinon-karbonil), 1670 cm'1 (szabad kinon-karbonil). Végül a ketálcsoport hidrolízisét úgy végezzük, hogy a ketált szobahőmérsékleten 3 órán át állni hagyjuk hidrogén-klorid vizes oldatával acetonban (300 ml 0,25N oldat). A (II) képletű vegyület Rf értéke a VRK vizsgállat szerint 0,24, ha a kifejlesztést Merck F254 szilikagél-lemezen kloroform és aceton 9:1 (térf./térf.) arányú elegyével végezzük. (0,09; 20 %) FD-MS színkép: m/z 352 (M+).-H-NMR színkép (CDCI3, 270 MHz): 8 (ppm) 2,42 (s, 3H, COCH3), 2,98 (d, 1H, Ha-10, Jgem 17,9 Hz), 3,13 (d, 1H, He-10, Jgem 17,9 Hz), 4,07 (d, OH-7, J=10 Hz), 4,46 (s, OH-9), 4,93 (m, He-7, J=10 Hz, D2O hozzáadása után Wh=8 Hz), 7,99 (s, H-6), 13,07 (s, OH-11). 9. példa (±)-4-Demetoxi-11 -dezoxi-daunomicinon előállítása A 7. példa szerint előállított (11) képletű vegyület a 8. példában leírt eljárással alakítjuk át a címbeli vegyületté. A VRK vizsgálat szerint a címbeli vegyület Rf értéke 0, 34, ha a kifejlesztést Merck F254 szilikagél-lemezen, kloroform és aceton 9:1 (térf./térf.) arányú elegyével végezzük. (0,09 g; 20 %) 1 H-NMR színkép (CDCb/DMSO-de, 60 MHz): 8 (ppm) 2,42 (s, CH3CO), 3,08 (d, Ha-10, Jgem=18 Hz), 3,28 (d, HelO, Jgem=18 Hz), 5,32 (m, He-7 Wh=10 Hz), 6,62 (s, H-ll), 13,24 (s, OH-6), 7,7-8,5 (m, 4 aromás proton). SZABADALMI IGÉNYPONT 1. Eljárás a (II) képletű 4-demetoxi-6-dezoxi-daunomicinon előállítására, azzal jellemezve, hogy (1) képletű 1,2,3,6- tetrahidroftálsavanhidridet ROH általános képletű alkohollal - a képletben R jelentése 1 -4 szénatomos alkilcsoport - reagáltatjuk, 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
