199767. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 4-demetoxi-6-dezoxi-daunomicinon előállítására
1 HU 199767 B 2 A találmány tárgya eljárás a (II) képletű 4-demetoxi-6 dezoxi- daunomicinon előállítására. A találmány szerinti eljárással előállított vegyidet izomerjének, a 4-demetoxi-ll-dezoxi-daunomicinonnak az előállítását ismerteti a 130 065. számú japán szabadalmi leírás. Eszerint 2-acetil-2 hidroxi-4-metoxi-tetralint ftálsavanhidriddel végrehajtott Friedel- Crafts-acilezésnek vetnek alá. Az így kapott racém 4- demetoxi-7,ll-didezoxi-daunomicinont a 12-es helyzetű karbonilcsoportján védett származékává alakítják, a kapott megfelelő etilén-ketált brómozzák, majd 8N sósavas acetonoldattal hidrolizálják. Ezzel az eljárással csak 4-demetoxi-11-dezoxi- daunomicinont lehet előállítani. A (II) képletű új antraciklinon-származék találmányunk szerinti előállítását az a) reakció vázlatban mutatjuk be. A reakciósor tényleges kiinduló anyagai az (1) képletű 1,2,3,6- tetrahidro-ftálsav-anhidrid és az (5) képletű 1,4-dimetoxi- naftalin. Az (1) képletű kiinduló vegyületet ROH általános képletű alkohollal - a képletben R jelentése 1-4 szénatomos alkil-csoport -kezeljük, s így a (2) képletű monoészterhez jutunk. Ez utóbbit acetil-kloriddal Friedel-Crafts-reakcióba visszük, majd ezt követően enyhén alkálikus kezelésnek vetjük alá, s így a (3) képletű a,ß-telitetlen ketont kapjuk. Ez az acilezési reakció regiospecifikus jellegű, ezért csak a C-4-acetil-származék keletkezik. A (3) képletű vegyület katalitikus redukciója kvantitatív hozammal vezet a (4) képletű savhoz, mely a tetraciklusos kromofór rendszer szintézisének kulcsvegyülete. A (4) képletű savat azonnal reagáltatjuk az (5) képletű 1,4- dimetoxi-naftalinnal bisz(trifluorecetsav)anhidrid és trifluor- ecetsav jelenlétében, s ennek során a (6) képletű két izomer keverékéhez jutunk. E (6) képletű két izomer keverékét katalitikusán hidrogénezzük - ekkor az aromás gyűrűhöz kapcsolódó karbonilcsoport redukálódik - majd szobahőmérsékleten kénsavval kezeljük, s így a (7) képletó tetraciklusos izomerek keverékét kapjuk. E (7) képletű keveréket kénsavval 80 °C hőmérsékleten kezelve nyerjük a (8) és (9) képletű új antraciklinonok keverékét. A hidroxilcsoportok bevezetése a (10) és (11) képletű vegyületek készítése végett önmagában ismert módon történik, [(i) kálium-tercier-butoxid/oxigén dimetil-formamidban, -20 °C hőmérsékleten; (ii) trietil-foszfit, dimetil-formamid, -20 °C hőmérsékleten: J. N. Garden és munkatársai, J. Org. Chem. 33, 3294 (1968); vagy (i) ecetsavanhidrid és perklórsav; (ii) méta- klór-perbenzoesav: J. Attenburrow és munkatársai, J. Chem. Soc., 1961, 4547], A (8) és (9) képletű ketonokat a megfelelő (10), illetve (11) képletű hidroxi-ketonokká lényegében ugyanazon eljárások segítségével oxidáljuk, amelyek igénybevételével a reprezentatív 20-keto-szteroidok esetében eljárunk. A (10) és (11) képletű vegyületek keverékét oszlopkromatográfiás módszerrel választjuk szét a (11) képletű racém (±)-4-demetoxi- 7,11-bisz-dezoxi-daunomicionra és a találmány szerinti eljárással előállított vegyület intermedierjére, a (10) képletű racém (±)-4- demetoxi-6,7-bisz-dezoxi-danumicinonra. Végül a 7-helyzetű hidroxilcsoportot a (10) képletű vegyületbe úgy visszük be, hogy előbb az aromás gyűrű melletti szénatomon brómozást végzünk, majd a kapott brómvegyülletet szolvolízisnek vetjük alá [C. M. Wong és munkatársai, Can. J. Chem., 51, 466 (1973)]. Az optikai elválasztást a szokásos eljárással végezzük úgy, hogy királis komponens alkalmazásával diasztereomer származékokat képzünk (C. T. Eliel: „Stereochemistry of Carbon Compounds”, kiadó: McGraw Hill, 1962, 4. fejezet). így jutunk a (+)-4- demetoxi-6-dezoxi-daunomicinonhoz [(II) képlet]. Megjegyezzük, hogy a fenti lépéseket a (11) képletű vegyületen végrehajtva eljutunk a (+)-4-demetoxi-ll-dezoxi-daunomicinonhoz, ami szintén értékes intermedier vegyület. A (II) képletű racém antraciklinon-származékok a védőcsoporttal ellátott halogén-cukrokkal, azaz az 1 -klór-N,0-bisz-trufluor- acetil-daunozaminnal [(III) képlet, Y=C1, R6=CF3COO, Ry=H], illetve 1-klór- N,0-bisz-trifluor-acetil-4-epi- daunozaminnal [(III) képlet, Y=C1, Rő=H, R7=CF3COO], illetve 1-klór-N- trifluor-acetil-4-dezoxi-daunozaminnal [(III) képlet, Y=C1, R6=R7=H] trifluor-metánszulfonsav ezüstsó jelenlétében kondenzálhatjuk, s ennek eredményeként a 4 107 423 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás szerint a 7S:9S és 7R:9R védett antraciklin-a-glikozidok könnyen elválasztható keverékét kapjuk. Amennyiben O-trifluor-acetil-csoport van jelen, akkor ezt metanolos kezeléssel eltávolítjuk, s így jutunk az (I) képletű antraciklin-glikozidokhoz (X=COCF3, R3=H, R4 és R5 hidrogénatomot illetve hidroxilcsoportot jelenthet, azzal a megkötéssel, hogy nem jelenthetnek egyszerre hidroxilcsoportot). Enyhe alkálikus hidrolízis segítségével eltávolítva az N-trifluoracetil-csoportot, az (I) képletű daunorubicin-származékokat (X=R3=H, R4 és R5 jelentése a fenti) kapjuk, melyeket 14-helyzetben brómozva és ezt követően nátrium-formiáttal kezelve a 3 803 124 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás eljárása szerint alakíthatunk a megfelelő (I) képletű doxorubic in-származékokká (X=H, R3=OH, R4 és R5 jelentése a fenti). 1. példa 1,2,3,6,-Tetrahidroftálsav-monometil-észter [(2) képletű vegyület, R=CH3] előállítása 50 g (0,329 mól) (1) képletű 1,2,3,6-tetrahidroftálsavanhidrid, 200 ml diklór-metán, 300 ml metanol és 1 g p-toluolszulfonsav elegyét 4 órán át visszafolyós hűtővel forraljuk, utána az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk, a desztillációs maradékot kloroformban oldjuk, vízzel mossuk, és szárazra pároljuk, így 56 g címbeli vegyülethez jutunk (hozam 83 %), petroléterből végzett átkristályosítás után op.: 85 °C. Vékonyréteg-kromatográfiás (a továbbiakban: VRK) vizsgálat szerint Merck F254 szilikagél-lemezen, kloroform és aceton 2:1 (térf./térf.) arányú elegyével kifejlesztve Rf=0,28. 2. példa 4-Acetil-1,2,3,6-tetrahidroftálsac-monometil-észter [(3) képletű vegyület, R=CH3] előállítása 85 g (0, 64 mól) vízmentes alumínium-triklorid és 1,5 liter vízmentes diklór-metán szuszpenziójához keverés közben, nitrogénatmoszférában 75 ml (1,05 mól) acetil-kloridot csepegtetünk -5 °C-on. Ezután 2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
