199766. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 5-lipoxigenáz gátló hatású biciklusos vegyületek, valamint az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 HU 199766 B 2 lehűtött reakcióé legyet vízbe öntjük. Az elvált olajos anyagot etil-acetáttal extraháljuk. Az etil-acetátos fázist vízzel mossuk, megszárítjuk és vákuumban bepároljuk. A nyersterméket szilikagélen, 25% etil-acetátot tartalmazó hexán eluens alkalmazásával oszlopkromatográfia segítségével tisztítjuk. 3,09 halványsárga szirupos 2,2-dibutil-3,4-dihidro-5- (2-kinolil-metoxi)-l(2H)-naftalenont kapunk. IR(CHCl3): 2960, 2940, 1679, 1600, 1582, 1468 cm-1 NMR(CDCl3, S): 0,89(6H,t,J=6Hz), 1,10-l,40(8H,m), l,47-l,75(4H,m), 2,06(2H,t,J=6Hz), 3,03(2H,U=6Hz), 5,42(2H,s), 7,09(lH,d,J=8Hz), 7,24(1 H,tJ=8Hz), 7,57(1 H,U=8Hz), 7,67-7,80 (3H,m), 7,85(lH,d,J=8Hz), 8,09(lH,d,J=8Hz), 8,23(lH,d,J=8Hz), Az alábbi vegyületeket állítjuk elő az 1. példa szerinti eljárással. 2. példa 2.2- Dipropil-3,4-dihidro-5-(2-kinolil-metoxi)-1 (2 H)-naftalenon (olaj) IR(CHCb): 2950, 2930, 2860, 1675, 1595, 1580, 1465, 1260 cm'1 NMR(CDCl3, 6): 0,89(6H,t,J=7Hz), 1,10-l,75(8H,m), 2,07(2H,t,J=6Hz), 3,03(2H,t,J=6Hz), 5,42(2H,s), 7,09(1 H,d,J=8Hz), 7,23 (lH,t,J=8Hz), 7,57 (lH,tJ=8Hz), 7,65-7,80 (3H,m), 7,86(1 H,d,J=8Hz), 8,10(lH,d,J=8Hz), 8,23(1 H,d,J=8Hz) 3. példa 2.2- Dipentil-3,4-dihidro-5-(2-kinolinil-metoxi)-(2 H)-naftalenon (olaj) IR(CHCb): 2950, 2930, 2850, 1675, 1595, 1580, 1465, 1260 cm- 1 NMR(CDCb, 8): 0,89(6H,t,J=7Hz), 1,10-l,75(16H,m), 2,09 (2H,t,J=6Hz), 3,06(2H,t,J=6Hz), 5,24(2H,s), 7,ll(lH,d,J=8Hz), 7,27 (tH,t,J=8Hz), 7,60(1 H,t,J=8Hz), 7,65-7,85 (3H,m), 7,88 (lH,dJ=8Hz), 8,ll(lH,d,J=8Hz), 8,26 (lH,d,J=8Hz) 4. példa 2.2- Dibutil-4-(2-kinolil-metoxi)-l-indanon (olaj) IR(CHCl3): 2950, 2930, 2860, 1700, 1595, 1485, 1265 cm- 1 NMR(CDCb, 8): 0,85(6H,t,J=7Hz), 1, la-1, 40(8H,m), l,50-l,80(4H,m), 3,04(2H,s), 5,48(2H,s), 7,13(lH,d,J=8Hz), 7,30-7,40 (2H,m), 7,58 (lH,t,J=8Hz), 7,72(1 H,d,J=8Hz), 7,78(1 H,t,J=8Hz), 7,87 (lH,d,J=8Hz), 8,11 (lH,d,J=8HZ), 8,25 (lH,d,J=8Hz) 5. példa 2.2- Dibutil-4-(2-kinolil-metoxi)-1 -indanon-hidrok loridot állítunk elő a 2,2-dibutil-4-(2-kinoIil-metoxi)- 1-indanon éteres sóssavval történő reagáltatásával. o.p.: 162-165‘C IR(Nujol): 2400, 1720, 1605, 1485, 1415 cnv1 NMR(CDCl3, 8): 0,86(6H,t,J=7Hz), 1,00-l,40(8H,m), l,50-l,75(4H,m), 3,03(2H,s), 6,09(2H,s), 7,25-7,50(3H,m), 7,39( 1 H,U=8Hz), 8,05-8,25(3H,m), 8,88(1 H,d,J=8Hz), 9,00( 1 H,d,J=8Hz) 6. példa 500 mg 2,2-dibutil-3,4-dihidro-5-(2-kinolil-metoxi)-l(2H)- naftalenon 20 ml metanolban készült oldatához jeges fürdővel való hűtés és keverés közben 68 mg nátrium-bór-hidridet adagolunk. A reakcióelegyet jeges fürdőben 30 percig keverjük, majd ugyanezen a hőmérsékleten további 136 mg nátrium-bórhidridet adunk hozzá. A reakcióelegyet 1,5 óráig szobahőmérsékleten keverjük, majd további 68 mg nátrium-bór-hidridet adunk hozzá. Az elegyet 30 percig szobahőmérsékleten keveijük, majd jeges fürdővel történő hűtés és keverés közben vízbe öntjük. A kivált csapadékot leszűrjük, 50 ml vízzel mossuk, megszárítjuk és metanolból átkristályosítjuk. 388 mg 2,2-dibutil-5-(2-kinolil-metoxi)- 1,2,3,4-tetrahidro-lnaftolt kapunk. o.p.: 122-123’C IR(CHCl3): 3300, 2949, 2930, 1600, 1584, 1465 cm*1 NMR(CDCl3, 8): 0,88(3H,t,J=6Hz), 0,95(3H,t,J=6Hz), l,08-l,84(15H,m), 2,63(lH,m), 2,92(1 H,m), 4,35(1 H,dJ=6Hz), 5,38 (2H,s), 6,85 (lH,d,J=8Hz), 7,02(1 H,dJ=8Hz), 7,26 (lH,t,J=8Hz), 7,55(1 H,t,J=8Hz), 7,71-7,79 (2H,m), 7,84 (lH,dJ=8Hz), 8,08(lH,d,J=8Hz), 8,21(lH,d,J=8Hz) 7. példa 232 mg 2,2-dibutil-5-hidroxi-l,2,3,4-tetrahidro-lnafitol, 118 mg 2-(klór-metil)-piridin és 128 mg kálium-karbonát 2 ml dimetii- formamidban készült elegyét 5 óráig 70'C-on keverjük. A lehűtött elegyhez ezután jeges hűtés közben 5 ml vizet adunk. A felüluszót elöntjük. A maradék gumiszerű anyagot 15 ml etil-acetátban oldjuk, az oldatot magnéziumszulfáton megszárítjuk és vákuumban bepároljuk. A barna szirupos maradékot (358 mg) jeges fürdőben elporitjuk és hexánból átkristályosítjuk. 190 mg gyengén barnás porszerű 2,2-dibutil-5-(2-piridil-metoxi)-1.2.3.4- tetrahidro-l- naftolt kapunk. o.p.: 106-107’C IR(CHCl3): 3320, 2935, 1585 cm'1 NMR(CDCl3, 8): 0,88(3H,t,J=Hz), 0,95(3H,t,J=7Hz), 1,06-1,90 (15H,m), 2,58(lH,m), 2,88(lH,m), 4,34(1 H,dJ=5Hz), 5,52 (2H,s), 6,81(1 H,dJ=8Hz), 7,01 (lH,d,J=8Hz), 7,18 (lH,tJ=8Hz), 7,25(1 H,m), 7,57 (lH,d,J=7Hz), 7,75(lH,t,J=7Hz), 8,59(1 H,dJ=5Hz) 8. példa 500 mg 2,2-dibutil-5-(2-ciano-benziloxi)-l,2,3,4- tetrahidro-1- naftol 3,5 ml etanol és 0,275 ml vizes 6 n nátrium-hidroxid elegyéhez szobahőmérsékleten egy részletben 2,62 ml 30%-os hidrogén-peroxidot adunk. Az elegyet 5 óráig 50’C-on keverjük, majd éjjelen át szobahőmérsékleten állni hagyjuk. A reakcióelegyet 40 ml etil-acetáttal hígítjuk, A szerves fázist elválasztjuk és vizes sósavval, vizes nátriumhidrogén-karbonát oldattal, majd telített sóoldattal mossuk. A szerves oldatot megszárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot vizes etanolból átkristályosítjuk. 425 mg 2,2-dibutil-5-(2-karbamoil-benziloxi)-1.2.3.4- terahidro-1 -naftolt kapunk. o.p.: 73-75 *C IR(CHCb): 3480, 3400, 2910, 1665, 1580 cnr1 NMR(CDCb, 8): 0,86(3H,t,J=7Hz), 0,93(3H,tJ=7Hz). 1,03-1,80(15H,m), 2,47(1 H,m), 2,76(1 H,m), 4,33(1 H,s), 5,27(2H,s), 5,77(1 H,br s). 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 8
