199766. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 5-lipoxigenáz gátló hatású biciklusos vegyületek, valamint az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 HU 199766 B 2 NMR (CDCI3, 5): 0,88(6H,t,J=6Hz), 1,00-l,45(8H,m), 1,45-1,70 (4H,m), l,97(2H,t,J=7Hz), 2,53(3H,s), 2,86(2H,tJ=7Hz), 3,83(3H,s), 6,88(lH,d,J=8Hz), 7,05(lHzdJ=8Hz). 18. előállítás 2.2- Dibutil-3,4-dihidro-5,8-dihidroxi-l(2H)-naftal enont állítunk elő 2. előállítás szerinti eljárással, (olaj) IR(CHCb): 3600, 3330, 2940, 2870, 1632, 1585, 1465, 1280, 1265, 1185, 1150 cm'1 NMR(CDC13, 8): 0,90(6H,t,J=6Hz), 1,10-l,42(8H,m), 1,42-1,80 (4H,m), 2,02(2H,t,J=7Hz), 2,84(2H,tJ=7Hz), 4,44(1 H,sz,s), 6,72 (lH,d,J=8Hz), 6,97(lH,d,J=8Hz), 12,36(lH,s). 19. előállítás 2.2- Dibutil-3,4-dihidro-5,8-dimetoxi-l(2H)-naftale nont állítunk elő az 1. előállítás eljárása szerint (olaj) IR(CHCl3): 2930, 2850, 1672, 1585, 1462, 1433, 1255, 1200, 1080, 970 cm'1 NMR(CDC13, 8): 0,88(6H,t,J=6Hz), 1,05-l,40(8H,m), 1,45-1,60 (4H,m), l,94(2H,t,J=7Hz), 2,83(2H,U=7Hz), 3,81(3H,s), 3,84 (3H,s), 6,79(1 H,d,J=8Hz), 6,93(1 H,dJ=8Hz). 20. előállítás 8-Klór-2,2-dibutil-3,4-dihidro-5-hidroxi-1 (2H)-naf talenont állítunk elő a 2. előállítás eljárása szerint (olaj) IR(CHCl3): 3300, 2930, 2850, 1685, 1575, 1450, 1280 cm’1 NMR(CDCl3, 8): 0,88(6H,t,J=6Hz), 1,05-l,40(8H,m), 1,50-1,75 (4H,m), 2,02(2H,t,J=7Hz), 2,86(2H,M=7Hz), 5,36(1 H,s), 6,86 (lH,d,J=8Hz), 7,18(lH,d,J=8Hz). 21. előállítás 8-Klór-2,2-dibutil-3,4-dihidro-5-metoxi-l(2H)-naf talenont állítunk elő a 1. előállítás eljárása szerint (olaj) IR(CHC13): 2930, 2850, 168, 1575, 1455, 1435, 1255, 1200 cm'1 NMR(CDC13, 8): 0,88(6H,t,J=6Hz), 1,05-1,40(8H,m), 1,50-1,70 (4H,m), l,98(2H,t,J=7Hz), 2,84(2H,tJ=7Hz), 3,85(3H,s), 6,86 (lH,d,J=8Hz), 7,26(1 H,d,J=8Hz). 22. előállítás 3.4- Dihidro-2,2-diizobutil-5-hidroxi-l(2H)-naftale nont állítunk elő a 2. előállítás eljárása szerint, (olaj) IR(CHCl3): 3320, 2950, 2860, 1670, 1600, 1585, 1460, 1270, 1150, 1070, 895cm'1 NMR(CDCl3, 8): 0,83 (6H,d,J=6Hz), 0,89 (6H,d,J=6Hz), l,35-l,85(6H,m), 2,10(2H,t,J=6Hz), 2,90(2H,tJ=6Hz), 5,35 (lH.br s), 6,97(1 H,d,J=8Hz), 7,18( 1 H,tJ=8Hz), 7,63( 1 H,dJ=8Hz). 23. előállítás 3.4- Dihidro-2,2-diizobutil-5-metoxi-l(2H)-naftale nont állítunk elő az 1. előállítás eljárása szerint, (olaj) IR(CHC13): 2940, 2860, 1670, 1580, 1460, 1435, 1310, 1250, 1210, 1045 cm’1 NMR(CDC13, 8): 0,83 (6H,d,J=6Hz), 0,88 (6H,dJ=6Hz), l,35-l,80(6H,m), 2,05(2H,t,J=6Hz), 2,89(2H,tJ=6Hz), 3,86(3H,s), 6,99(1 H,d,J=8Hz), 7,26( 1 H,tJ=8Hz), 7,64( 1 H,dJ=8Hz). 24. előállítás 2.2- Dibutil-3,4-dihidro-8-fluor-5-metoxi-l(2H)-na ftalenont állítunk elő az 1. előállítás eljárása szerint (olaj) IR(neat): 2940, 2850, 1680, 1600, 1580, 1460, 1250 cm'1 NMR(CDCl3, 8): 0,85(6H,t,J=7Hz), 1,14-l,33(8H,m), 1,53-1,64 (4H,m), l,98(2H,t,J=7Hz), 2,87(2H,U=7Hz), 3,85(3H,s), 6,92-6,95 (2H,m). 25. előállítás 2.2- Dibutil-3,4-dihidro-8-fluor-5-hidroxi-1 -(2H)-n aftalenont állítunk elő a 2. előállítás eljárása szerint o.p.: 99-101 'C IR(Nujol): 3360, 1670, 1610, 1580, 1375, 1290, 1240 cm-1 NMR(CDCl3, 8): 0,88(6H,t,J=7Hz), 1,18-l,33(8H,m), 1,55-1,63 (4H,m), 2,05(2H,t,J=7Hz), 2,85(2H,tJ=7Hz), 5,30(1 H,s), 6,80-7,00 (2H,m). 26. előállítás 2,08 g litium-aluminium-hidrid 27,50 ml frissen desztillált tetrahidrofuránban készült szuszpenzójához jeges hűtés mellett fél óra alatt 11,05 g (S(-)-)-4- anilino-3-(metil-amino)-l-butanol 27,50 ml frissen desztillált tetrahidrofuránban készült oldatát adagoljuk. A szuszpenziót egy óráig szobahőmérsékleten keverjük, majd -63 ‘C-ra hűtjük. Ezt követőén 3,00 g 2,2-dibutil-5-hidroxi- 1 (2H)-naftalenon 27,50 ml frissen desztillált tetrahidrofuránban készült oldatát csepegtetjük 30 perc alatt ugyanezen a hőmérsékleten a szuszpenzióhoz. A reakcióelegyet 4 óráig -62-64 *C-on keverjük, majd hagyjuk 0*-ra melegedni. Az elegyhez óvatosan 10‘C alatti hőmérsékleten (jeges fürdő) 35 ml telített vizes ammónium-klorid oldatot adunk. A vizes fázist háromszor etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves fázist 1 n kénsavval, telített sóoldattal, vizes telített nátrium-hidrogén- karbonát oldattal és végül telített sóoldattal mossuk. A szerves fázist magnézium-szulfáton megszárítjuk és vákuumban bepároljuk. Amorf szilárd anyagot kapunk, amelyet hexánból átkristályosítjuk. Fehér szilárd (+)-2,2- dibutil-5-hidroxi-l,2,3,4-tetrahidro-l- naftolt kapunk. 0. p.: 84-87‘C IR(Nujol): 3500, 1580, 1370, 1150, 1080 cm*1 NMR(CDCl3, 8): 087-0,95 (m,6H), 1,21-1,84 (m,15H), 2,38-2,76 (m,2H), 4,34 (s,LH), 4,92 (s,lH), 6,70 (d,lHJ=9Hz), 6,95-7,15 (m,2H) Elemanalizis a C18H28O2 képlet alapján: számított: C,78,21; H, 10,21; mért: C, 78,12; H, 10,27. MS: 276,418 [alfa]22D= +0,60* (c=l,202, CHCI3) 1. példa 2,643 g 2,2-dibutil-3,4-dihidro-5-hidroxi-l(2H)naftalenon, 1,7 g 2-(klór-metil)-kinolin és 1,67 g kálium-karbonát 16 ml N,N- dimetil-formamidban készült elegyét 4 óráig 80‘C-on keverjük. Ezután a 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 7
