199766. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 5-lipoxigenáz gátló hatású biciklusos vegyületek, valamint az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 HU 199766 B 2 8. előállítás 594 mg 4-hidroxi-l-indanon és 0,7 ml trietil-amin 10 ml száraz diklór-metánban készült oldatához 0 ”C-on több részletben 724 mg t-butil-dimetil-szililkloridot adunk. A reakcióelegyet éjjelen át szobahőmérsékleten keverjük, majd 30 ml víz és 20 ml dildórmetán elegyébe öntjük. A szerves fázist elválasztjuk és 1 n sósavval, telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal mossuk. Az oldatot megszárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot szilagélen, diklór-metán eluens alkalmazásával oszlopkromatográfía segítségével tisztítjuk és 1,002 g olajos 4- (t-butil-dimetil-szililoxi)-l-indanont kapunk. IR(CHC13): 2950, 2930, 2860, 1705, 1695 cnr1 NMR(CDCb, 5): 0,26(6H,s), l,04(9H,s), 2,67(2H,m), 3,03 (2H,m), 7,00(lH,d,J=8Hz), 7,37(lH,tJ=8Hz), 7,48(1 H,dJ=8Hz). 9. előállítás 524 mg 4-(t-butil-dimetil-szililoxi)-l-indanon, 0,91 ml 1-jód- bután és 896 mg t-butoxi-kálcium 15 ml száraz benzolban készült elegyét 2 óráig nitrogén atmoszférában visszafolyatás mellett forraljuk. Ezután a reakcióelegyet lehűtjük és vízbe öntjük. Az elvált olajos anyagot etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist telített sóoldattal mossuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot szilikagélen, 10% hexánt tartalmazó diklór-metán, majd tiszta diklór-metán eluens alkalmazásával oszlopkromatográfia segítségével tisztítjuk. 150 mg kristályos 2,2-dibutil-4-hidroxi- 1-indanont kapunk. o.p.: 114-115 *C IR(CHCb): 3300, 2950, 2930, 2855, 1695, 1595 cm'1 NMR(CDCb, 8): 0.84(6H,t,J=7Hz), 0,95-l,35(8H,m), 1,50-1,75 (4H,m), 2,93(2H,s), 5,70(lH,br,s), 7,07(1 H,d,J=8Hz), 7,28 (lH,t,J=8Hz), 7,36(lH,d,J=8Hz). 10. előállítás 4,0 ml (1,56 mólos hexános oldat) butil-litium és 0,88 ml frissen desztillált diizopropil-amin 20 ml dimetoxi-etánban készült oldatához -20 'C-on nitrogén atmoszférában 881 mg 3,4-dihidro-5- metoxi-l(2H)naftalenon 5 ml dimetoxi-etánban készült oldatát csepegtetjük. A reakcióelegyet nitrogén atmoszférában -20’C - kb. 0 'C hőmérsékleten 0,5 óráig keverjük, majd gyorsan 34 ”C-ra melegítjük. Az elegyhez egy részletben 1,8 ml jód-butánt adunk, majd 50 percig visszafolyatás mellett forraljuk. Ezután hagyjuk szobahőmérsékletre hűlni és 50 ml vizes telített nátriumhidrogén-karbonát oldatba öntjük. Az elvált olajos anyagot etil- acetáttal extraháljuk. A szerves fázist híg sósavval, vizes nátríum-hidrogén-karbonát oldattal, majd telített sóoldattal mossuk. Ez közvetően az oldatot megszárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot szilikagélen, kloroform/hexán, 1/10— 1/6, eluens alkalmazásával oszlopkromatográfia segítségével tisztítjuk. 309 mg halványsárga olajos 2- butil-3,4-dihidro-5- metoxi-l(2H)-naftalenont kapunk. NMR(CDCb, 8): 0,92(3H,t,J=6Hz), 1,20-l,55(5H,m), 1,72-2,00 (2H,m), 2,25(1 H.m). 2,45(1 H,m), 2,75(lH,ddd,J=18, 10, 6Hz), 3,05 (lH,d,t,J=18, 6Hz), 3,88(3H,s), 7,00(1 H,d,J=8z), 7,28( 1 H,t,J=8z), 7,64( 1 H,d,J=8Hz). 11. előállítás A 10. előállítás szerinti eljárással 2-butil-3,4-dihidro-7- metoxi-l(2H)-naftalenont (olaj) állítunk elő. NMR(CDCb, 8): 0,92(3H,U=7Hz), 1,25-l,60(5H,m), 1,75-2,05 (2H,m), 2,22(1 H,m), 2,43(lH,m), 2,88-2,96(2H,m), 3,84(3H,s), 7,04 (lH,dd,J=3, 9Hz), 7,15(lH,d,J=9Hz), 7,51(lH,d,J=3Hz). 12. előállítás Az 1. előállítás szerinti eljárással 2,2-dibutil-3,4- dihidro-7- metoxi-l(2H)-naftalenont állítunk elő. IR(CHCb): 2960, 2940, 1675, 1609, 1499 cm'1 NMR(CDCb, 5): 0,88(6H,t,J=7Hz), 1,08-l,80(12H,m), 2,01 (2H,tJ=6Hz), 2,89(2H,t,J=6Hz), 3,83(3H,s), 7,03(1 H,dd,J=3, 9Hz), 7,07(lH,d,J=9Hz), 7,53(lH,d,J=3Hz). A 2. előállítás szerinti eljárással az alábbi anyagokat állítjuk elő. 13. előállítás 2-Butil-3,4-dihidro-5-hidroxi-l(2H)-naftalenon (olaj) IR(CHCb): 3350, 2920, 1660, 1603, 1495 cm'3 NMR(CDCb, 8): 0,92(3H,t,J=6Hz), 1,15-1,70(5H,m), 1,80-2,05 (2H,m), 2,38(lH,m), 2,48 (lH,m), 2,78(1 H,dq,J=18, 5Hz), 3,03 (lH,d,t,J=18, 5Hz), 5,14(lH,br,s), 6,97(1 H,d,J=8Hz), 7,18 (lH,U=8Hz), 7,65(1 H,dJ=8Hz). 14. előállítás 2-Butil-3,4-dihidro-7-hidroxi-l(2H)-naftalenon (olaj) NMR(CDCb, 8): 0,93(3H,t,J=6Hz), 1,20-2,10(7H,m), 2,23 (lH,m), 2,47(lH,m), 2,92(2H,t,J=Hz), 6,25(1 H,sz,s), 7,03 (lH,ddJ=2, 10Hz), 7,15(lH,d,J=10Hz), 7,63(lH,d,J=2Hz). 15. előállítás 2.2- Dibutil-3,4-dihidro-7-hidroxi-l(2H)-naftalenon (olaj) IR(CHCb): 3320, 2930, 1668, 1599, 1581 cm'1 NMR(CDCb, 8): 0,88(6H,t,J=7Hz), 1,05-l,35(8H,m), l,40-l,80(4H,m), 2,02(2H,t,J=6Hz), 2,88(2H,U=6Hz), 5,60 (lH,br,s), 7,00(lH,d,J=8Hz), 7,ll(lH,d,J=8Hz), 7,60(lH,s). 16. előállítás 2.2- Dibutil-3,4-dihidro-5-hidroxi-8-metil-l(2H)-na ftalenont állítunk elő a 2. előállítás eljárása szerint. o.p.: 77,5-78,0 *C IR(CHCb): 3600, 3330, 2960, 2950, 2870, 1675, 1585, 1275 cm'1 NMR (CDCb, 8): 0,88(6H,t,J=6Hz), 1,00- 1,40(8H,m), 1,50-1,65 (4H,m), 2,01(2H,t,J=7Hz), 2,51(3H,s), 2,81(2H,U=7Hz), 5,18 (lH,s), 6,83(1 H,d,J=8H), 6,98( lH,d,J=8Hz), 6,98(1 H,d,J=8Hz). 17. előállítás 2.2- Dibutil-3,4-dihidro-5-metoxi-8-metil-l(2H)-na ftalenont állítunk elő az 1. előállítás szerinti eljárással (olaj). IR(CHCb): 2960, 2940, 2860, 1675, 1580, 1470, 1260, 1240, 1210 cnr1 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 6
