199766. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 5-lipoxigenáz gátló hatású biciklusos vegyületek, valamint az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 HU 199766 B 2 (lH,dJ=8Hz), 7,65-7,90 (3H,m), 8,09 (lH,d,J=8Hz), 8,22(lH,d,J=8Hz) 45. példa (+)-5-(2-Karbamoil-benziloxi(-2,2-dibutil-l,2,3,4- tetrahidro-1- naftol o.p.: 65-70’C IR(Nujol): 3350, 3170, 1660, 1580, 1375 cm*1 NMR(CDCl3, S): 0,87 (3H,tf=7Hz), 0,95 (3H,tJ=7Hz), l,ll-l,43(10H,m), 1,50-1,78(5H,m), 2,40-2,57(lH,m), 2,70-2,84 (lH,m), 4,32(lH,s), 5,28(2H,s), 5,87 (lH,bs), 6,40 (lH,bs), 6,89 (lH,d,J=8Hz), 7,02 (lH,d,J=8Hz), 7,17 (lH,d,J=8Hz), 7,42 (lH,dJ=8Hz), 7,52 (lH,U=8Hz), 7,64 (2H,tJ=8Hz) [alfa]2,D=+ll,9‘ (c=0,50, CHCI3) 46. példa (+)-2,2-Diizobutil-5-(2-kinolil-metoxi)-1,2,3,4-tetr ahidro-1- naftol o.p.: 70-7rC IR(Nujol): 3400, 1600, 1585, 1370, 1260, 1100 cm'1 NMR(CDCl3, 5): 0,83-1,97(2 lH,m), 2,63-3,00(2H,m), 4,43 (lH,dJ=4Hz), 5,40 (2H,s), 6,84 (lH,dJ=8Hz), 7,02 (lH,d,J=8Hz), 7,18 (lH,t,J=8Hz), 7,57 (lH,tJ=8Hz), 7,68-7,88 (3H,m), 8,10 (lH,dJ=9Hz), 8,22(lH,d,J=9Hz) [alfa]22D= +24,5* (c=l,00, CHCI3) 47. példa (+)-2,2-Dibutil-8-fluor-5-(2-kinolil-metoxi)-1,2,3, 4-tetrahidro- 1-naftol o.p.: 122-124‘C IR(Nujol): 3350, 1620, 1600, 1510, 1260, 1240, 1100 cm'1 NMR(CDCl3, S): 0,87-1,80 (21H,m), 2,47-2,65 (lH,m), 2,99 (lH,ddJ=19Hz, 5Hz), 4,62 (lH,dJ=5Hz), 5,35(2H,s), 6,75-6,90 (2H,m), 7,57 (lH,tJ=8Hz), 7,68(1 H,dJ=8Hz), 7,72-7,87(2H,m), 8,10(lH,d,J=8Hz), 8,22(1 H,dJ=8Hz) [alfa]20D=+6,9* (c=l,00, CHCI3) Az alábbi vegyületeket állítjuk elő az 1. példa szerinti eljárással. 48. példa (+)-5-(2-Benzotiazolil-metoxi)-2,2-dibutil-1,2,3,4- tetrahidro-1- naftol o.p.: 107-107,5 *C [alfa]20D=+9,8 (c= 1,046, CHQ3) IR(CHC13): 3600, 3450, 2960, 2940, 2860, 1585, 1470, 1260, 1095 cm'1 NMR(CDCl3, 8): 0,88 (3H,t,J=6Hz), 0,95 (3H,t,J=6Hz), l,08-l,86(15H,m) 2,60 (lH,m), 2,90 (lH,m), 4,35(1 H,s), 5,48(2H,s), 6,86(1 H,d,J=8Hz), 7,06 (lH,dJ=8Hz), 7,20 (!H,tJ=8Hz), 7,41 (lH,d,J=8Hz), 7,51(lH,tJ=8Hz), 7,91(lH,d,J=8Hz), 8,03(1 H,d,J=8Hz) 49. példa 5-(2-Ciano-benziloxi)-2,2-dibutil-3,4-dihidro-l-(2 H)-naftalenon IR(Nujol):2220, 1670, 1595, 1580, 1375, 1340, 1305, 1170, 1080, 1040 cm'1 NMR(CDCI3, 5): 0,89(6H,t,J=7Hz), 1,12-l,34(8H,m), l,47-l,74(4H,m), 2,04(2H,t,J=7Hz), 2,96(2H,tJ=7Hz), 5,31(2H,s), 7,10 (lH,d,J=8Hz), 7,26 (lH,dJ=8Hz), 7,30(1 H,dJ=8Hz), 7,47(1 H,t,J=8Hz), 7,68-7,76(3H,m) Az alábbi vegyületet a 8. példa szerinti eljárással állítjuk elő. 50. példa 5-(2-Karbamoil-benziloxi)-2,2-dibutil-3,4-dihidrol(2H)-naftalenon o.p.: 126-12TC IR(Nujol): 3370, 3200, 1680, 1645, 1600, 1580, 1375, 1080, 1040 cm'1 NMR(CDCl3, 8): 0,85(6H,t,J=7Hz), 1,22-l,32(8H,m), l,45-l,73(4H,m), 2,00(2H,t,J=7Hz), 2,93(2H,tJ=7Hz), 5,32 (2H,s), 5,90 (lH,bs), 6,24 (lH,bs), 7,12 (lH,dJ=8Hz), 7,28 (lH,U=8Hz), 7,45 (lH,dJ=8Hz), 7,50(1 H,tJ=8Hz), 7,64-7,73(3H,m) 51. példa 138 mg (+)-2,2-dibutil-5-hidroxi-1,2,3,4-tetrahidro-1- naftol, 89 mg 2-klór-metil-kinolin és 138 mg kálium-karbonát 1 ml N,N- dimetil-formamiddal készített elegyét 3 órán át 70 "C hőmérsékleten keverjük. A lehűtött reakcióelegyet 10 ml híg vizes nátriumkloríd-oldatba öntjük, majd az olajat elválasztjuk és a vizes fázist háromszor 5-5 ml éterrel extraháljuk. Az egyesített szerves fázist 5 ml híg vizes nátriumklorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot szilikagélen oszlop-kromatográfiásan tisztítjuk, eluensként 15% etil-acetátot tartalmazó hexánt alkalmazva. Ily módon halványsárga szirupot kapunk, melyet metanolból kikristályosítva 162 mg (+)-2,2-dibutil-5-(2- kinolil-metoxi)- 1,2,3,4-tetrahidro-l-naftolt kapunk fehér, szilárd anyagként. A termék fizikai állandói megegyeznek a 40. példa termékénél megadottakkal. SZABADALMI IGÉNYPONTOK l. Eljárás (I) általános képletű biciklusos vegyületek vagy gyógyszerészetileg elfogadható sóik előállítására, ahol az általános képletben A jelentése karbonilcsoport vagy hidroxi-metincsoport, Rl ciano- vagy karbamoilcsoporttal szubsztituált fenilcsoport; (1-4 szénatomos) alkil-l,4-naftokinon-2- il-csoport; benzotiazolil-, kinolil-, piridil- vagy (1-4 szénatomos) alkil- benzimidazolil-csoport, R2 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, R3 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, X jelentése hidrogénatom, halogénatom, hidroxicsoport vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, m jelentése 1 vagy 2 egész szám és n jelentése 1-4 közötti egész szám, azzal jellemezve, hogy egy (II) általános képletű vegyületet vagy sóját, ahol Rí és n a fenti és Y savmaradék, valamely (III) általános képletű vegyülettel vagy sójával reagáltatunk, és kívánt esetben i) az (Ic) általános képletű vegyületek vagy sóik előállítására egy keletkezett (Ib) általános képletű vegyületet vagy sóját redukáljuk - ahol Ri, R2, R3, m, n és X a fenti, vagy ii) az (le) általános képletű vegyületek vagy sóik 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 13
