199695. lajstromszámú szabadalom • Eljárás tejsav-glikolsav kopolimerek előállítására
HU 199695 B 2 A találmány tárgya eljárás tejsav-egységeket és glikolsav-egységeket tartalmazó, új tejsav-glikolsav kopolimerek előállítására. A találmány szerinti eljárással előállítható kopolimerek mátrix-anyagokként használhatók fel olyan gyógyászati készítmények előállításához, amelyek hatóanyagokként savakkal szemben stabilis polipeptideket tartalmaznak, és amelyekből a hatóanyag vizes, fiziológiás környezetben hosszabb idő alatt, folyaijnatosan szabadul fel. Már régóta felismerték, hogy a klinikai gyakorlatban komoly előnyök származnának olyan gyógyászati készítmények felhasználásából, amelyekből — egyszeri beadás után — a hatóanyag időben elnyújtva, folyamatosan szabadul fel. A klinikai gyakorlatban alkalmazható, nyújtott hatású gyógyászati készítmények előállítását többek között a következő közlemények ismertetik: Remington’s Pharmaceutical Sciences (kiadó: Mack Publishing Co., Easton, Pennsylvania, USA; 15. kiadás, 1975, 1618—1631. oldal (orálisan adagolható kompozíciók) és 1631 —1643. oldal (parenterálisan adagolható kompozíciók) ), 1 351 409 sz. nagy-britanniai szabadalmi leírás (helyileg adagolható kompozíciók). A parenterálisan adagolható kompozíciók például szubdermális injekciók vagy a hatóanyagot tartalmazó, a testbe beágyazható szilárd készítmények (így tabletták vagy filmek) lehetnek. A szakirodalomban eddig már igen sokféle gyógyhatású anyagot tartalmazó beágyazható készítményt ismertettek. Ezeknél a beágyazható készítményeknél a nyújtott hatást úgy érik el, hogy a gyógyhatású anyagot biológiailag lebontható polimer kapszulába töltik, vagy a gyógyhatású anyagot biológiailag lebontható polimer mátrixban diszpergálják; ekkor a gyógyhatású anyag a polimer mátrix lebomlásával párhuzamosan szabadul fel. A nyújtott hatású gyógyszerkészítmények előállításában felhasználható, biológiailag lebontható polimerek számos képviselője ismert. Ilyen anyagok például a vizes, fiziológiás környezetben hidrolízis révén fokozatosan lebomló poliészterek. E poliészterek közül a szakirodalomban elsősorban a hidroxi-karbonsav-alapú vegyületeket, köztük az a-hidroxi-karbonsavakból (így racém vagy optikailag aktív tejsavból vagy glikolsavból) levezethető észter-homopolimereket és -kopolimereket ismertették [3 773 919 és 3 887 699 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás; Jackanicz és munkatársai: Contraception 8, 227—234 (1973); Anderson és munkatársai: Contraception 11, 375—384 (1976); Wise és munkatársai: Life Sciences 19, 867— 874 (1976) ; Woodland és munkatársai: J. Med Chem. 16, 897—901 (1973); Yolles és munkatársai: Bulletin of the Parenteral Drug Association 30, 306—312 (1976); Wise és munkatársai: J. Pharm, and Pharmacol. 30, 686— 689 (1978) és 31,-201—204 (1979)]. 1 Biológiailag lebontható tejsav-glikolsav kopolimerek előállításáról számol be a Polymer 20, 1459—1464 (1979) közlemény, amely szerint a monomereket katalizátor jelenlétében 200°C-on 3—5 percig reagáltatják, és a kopolimert 10— 15%-os hozammal kapják. Biológiailag lebontható polilaktidok és tejsav-glikolsav- kopolimerek előállításával foglalkozik továbbá a J. Bíomed. Mater. Rés. 11, 711—719 (1977), a Life Sciences 17, 1877— 1886 (1975), a J. Pharm. Sei. 68, 1534—1538 és a Midland Macromol. Monogr. 1978, 121— 128 közlemény. Az idézett közleményekben leírt eljárások közös jellemzője, hogy a szabad karbonsav-monomerekből, tehát racém vagy optikailag aktív tejsavból és glikolsavból indulnak ki, és homogén összetételű termékeket kapnak. Polipeptideket tartalmazó, nyújtott vagy késleltetett hatású gyógyszerkészítményeket korábban csak az 1 325 209 sz. nagy-britanniai szabadalmi leírásban (és az annak megfelelő 3 773 919 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban), valamint a 3 887 669 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban említettek. Az utóbbi közlemény a polipeptidek közül csak az inzulint említi meg. Polipeptideket tartalmazó, nyújtott vagy késleltetett hatású gyógyszerkészítmények konkrét összetételéről vagy előállításmódjáról az idézett közlemények semmiféle információt nem tartalmaznak. A közlemények a polipeptideket csak a készítménybe bevihető hatóanyagok felsorolásánál említik meg; a megadott felsorolások pedig a lehető legkülönfélébb hatóanyag-típusokat tartalmazzák. Az idézett szabadalmi leírásokban említett, polipeptidektől eltérő hatóanyagok csaknem mindegyike viszonylag kis molekulatömegű, többé-kevésbé hidrofób jellegű vegyület, és a szabadalmi leírások nem számolnak be azokról a problémákról és megoldási módjukról, amelyek a viszonylag nagy molekulatömegű, hidrofil jellegűnek tekinthető polipeptidek feldolgozásakor fellépnek. Rá kell mutatnunk arra, hogy a hatóanyag „nyújtott" vagy „késleltetett" felszabadulása folyamatosan és szakaszosan egyaránt végbemehet. Kísérleteink során azt tapasztaltuk, hogy ha a szakirodalomban — elsősorban az 1 325 209 sz. nagy-britanniai szabadalmi leírásban — ismertetett gyógyszertechnológiai eljárásokat savakkal szemben stabilis polipeptideket tartalmazó készítmények előállítására alkalmazzuk, a kapott készítményekből ugyan késleltetetten szabadul fel a hatóanyag, a felszabadulás azonban rendszerint szakaszos. így például az 1 325 209 sz. nagy-britanniai szabadalmi leírásban ismertetett polilaktid polimerből a polipeptid hatóanyag gyakran csak egy meglehetősen hosszú indukciós periódus után kezd felszabadulni, vagy a polipeptid lépcsősen szabadul fel, azaz a kezdeti időszakban bizonyos mennyiségű polipeptid eltávozik a készítményből, az ezt követő időszak alatt polipeptid egyáltalán 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 2
