199688. lajstromszámú szabadalom • Eljárás azitromicin és 4"-epi-analógját tartalmazó, protozoaellenes gyógyászati készítmények előállítására
HU 199688 B szobahőmérsékletre hülni, 5 órán át ülepítjük, és végül a cím szerinti vegyületet kiszűrjük, és az A) módszerben leírt módon megszárítjuk. Ily módon 177,8 g terméket kapunk. A dihidrát 126°C hőmérsékleten élesen megolvad (az olvadáspontot egy fűthető tárgyasztalú, mikroszkópos készüléken határozzuk meg, fűtési sebesség: 10°C/perc). A differenciál scanning kalorimetriás mérés (fűtési sebesség: 20°C/perc) 127°C hőmérsékleten endoterm átalakulást mutat. A termogravimetriás analízis (fűtési sebesség: 30°C/perc) 100°C hőmérsékleten 1,8%-os tömegveszteséget, 150°C hőmérsékleten pedig 4,3%-os tömegveszteséget jelez. IR-spektrum (KBr): 3953, 3553, 3488, 2968, 2930, 2888, 2872, 2827, 2780, 2089, 1722, 1664, 1468, 1426, 1380, 1359, 1344, 1326, 1318, 1282, 1270, 1252, 1187, 1167, 1157, 1123, 1107, 1082, 1050, 1004,993, 977, 955, 930, 902, 986, 879, 864, 833, 803, 794, 775, 756, 729, 694, 671, 661, 637, 598, 571, 526, 495, 459, 399, 374,321 és 207 cm“1 [ajß6=—41,4° (c=l, kloroform). Analízis a C3gH72N20j2.2H20 képlet alapján: számított: C: 58,14, H: 9,77, N: 3,57, OCH3: 3,95, H20:4,59; talált: C: 58,62, H: 9,66, N: 3,56, OCH3: 4,11, H20: 4,49%. Semlegesítési egyenérték (0,5 normál sósav acetonitril és víz 1 : 1 arányú elegyében): számított: 374,5, talált: 393,4. A dihidrát enyhén túlszárított mintái, amelyek 4,1%-nyi, tehát az elméletileg szükségesnél kevesebb vizet tartalmaznak, 33%, 75% vagy 100% relatív nedvességtartalom mellett gyorsan vizet vesznek fel, és így visszaáll a dihidrátra jellemző, az elméletileg szükségessel azonos víztartalom (4,6%). 33%-os és 75%-os relatív nedvességtartalom mellett a termék víztartalma legalább 4 napig lényegében állandó marad. 100%-os relativ nedvességtartalom mellett a víztartalom körülbelül 5,2-ig tovább növekszik, majd a további 3 napon lényegében már nem változik. . Ugyanennek a dihidrátnak egy mintája, amelyet 18%-os relatív nedvességtartalmú helyen tárolunk, fokozatosan vizet veszít. 4 nap múlva a minta víztartalma 2,5%, 12 nap múlva pedig csak 1,1%. 2. példa Azitromicint tartalmazó porkészítmény orális szuszpenzió előállításához Az alábbi, porított összetevőket alaposan összekeverjük: azitromicin-dihidrát (vízmentes bázisra számítva: 1200 g) 1268,5 g szacharóz 23000 g 4 5 trinátrium-foszfát-dodekahidrát 250 g nátrium-benzoát 90 g hidroxi-propil-cellulóz 40 g xanthán-mézga 40 g engedélyezett élelmiszer-színezékek), szilárd formában 3 g 6 vagy a kívánt szín eléréséhez szükséges meny, nyiség gyümölcs- és/vagy vanilia-aroma, szilárd formában 440 g vagy a kívánt íz eléréséhez szükséges mennyiség. Az így kapott keverék grammonként 47,75 mg azitromicint tartalmaz. Borostyánsárga színű, csavaros tetejű, 60 ml térfogatú palackokba 10,47 g keveréket töltünk. A szuszpenziós orális adagolás előtt az üveg tartalmához hozzáadunk 25 ml desztillált vizet, és az elegyet jól összerázzuk. E keverék egy teáskanálnyi mennyisége (5 ml) az azitromicin 100 mg-os dózisát tartalmazza. Nagyobb vagy kisebb dózisokat kaphatunk, ha a beadott szuszpenzió térfogatát megfelelő módon módosítjuk. 3. példa Orálisan adagolható, 250 mg azitromicint tartalmazó kapszulák előállítása Az alábbi összetevőket pontosan lemérjük, egyesítjük, és egy alkalmas berendezésben negyedórán át keverjük (homogenizáljuk): hidratált azitromicin (vízmentes bázisra számítva: 3259,0 g) 3360,9 g vízmentes laktóz 2015,9 g kukorica-keményítő 611,0 g. Az Összekevert anyagot egy No. 2A jelzésű, 2,36 mm vastag lemezzel és előre állított vágófelülettel felszerelt Fitz JT típusú aprítómalomban, kis sebességfokozatban megőröljük, a megőrölt keveréket további 15 percig keverjük, majd súlyát lemérjük. Az így kapott, megőrölt és homogenizált keveréket (súlya: 5977,2 g) magnézium-sztearát és nátrium-lauril-szulfát 9 : 1 arányú, csúsztatószerként alkalmazott keverékével (súlya: 91,65 g) 5 percig keverjük, majd a kapott keveréket egy hatfokozatú, 19,1 mm-es lyuggatott lemezekkel felszerelt, Stokes DD-2 típusú készüléken szárazgranulálásnak vetjük alá. A kapott anyagot úgy granuláljuk, hogy a fent leírt módon újra megőröljük, és ismételten homogenizáljuk. A granulált keveréket (tömege: 5869 g) további fenti, 9:1 arányú csúsztatószer-keverékkel (súlya: 29,5 g) öszszekeverjük, majd egy Zanasi RM-63 típusú kapszulázógépen O jelzésű kapszulákba töltjük, töltési súly: 483 mg ± 23 mg. így a kapszulák legfeljebb 275 mg és legalább 250 mg ( a kívánt mennyiségű) azitromicint tartalmaznak. A kapszula méretének, a töltőtömegnek és a keverék azitromicin-tartalmának meg-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 .55 60 65
