199688. lajstromszámú szabadalom • Eljárás azitromicin és 4"-epi-analógját tartalmazó, protozoaellenes gyógyászati készítmények előállítására
HU 199688 B A jelen találmány tárgya eljárás azitromicint vagy 4”-epi-azitromicint hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására. E vegyületeket emlősök szisztémás (az élő szervezeten belüli) protozoás (egysejtűek által kiváltott) fertőzéseinek kezelésére, és különösen a toxoplazmózis, vagyis a Toxoplasma gondii különböző törzsei által kiváltott fertőzések kezelésére használhatjuk. E fertőzések leküzdése különösen nehéz a terhes nők és a károsodott immunrendszerű, például AIDS-ben (acquired immune deficiency syndrome, szerzett immunhiányos tünetegyüttes) szenvedő betegek esetében. Az azitromicin egy — az eritromicin A-ból leszármaztatható — széles spektrumú baktériumellenes szernek, a 9a-aza-9a-metil-9- -dezoxo-9a-homo-eritromicin A-nak az Egyesült Államokban elfogadott elnevezése (USAN United States Adopted Name), más szóval e szer generikus neve. Az azitromicint egymástól függetlenül Bright (4,474,768 számú amerikai szabadalmi leírás) és Kobrehel és munkatársai (4,517,359 számú amerikai szabadalmi leírás) találták fel. Ezekben a szabadalmi leírásokban az „N-metil-11-aza- 10-dezoxo-10-díhidro-eritromicin A” elnevezést használták. A jelenlegi, szisztematikusabb név a gyűrű bővülések és helyettesítések IUPAC-nevezéktanán alapul: „IUPAC Nomenclature of Organic Chemistry, 1979 Edition" (A szerves kémia IUPAC-nevezéktana, 1979-es kiadás), Pergamon Press, 1979, 68-70., 459. és 500-503. oldal. További, az eritromicin A-ból leszármaztatható, szintén széles spektrumú baktériumellenes anyagok a 4”-epi-azitromicin (4”-epi-9a-aza-9a-meti 1-9-dezoxo-9a-homo-er it romicin A), a 4”-amino-4”-dezoxi-azitromicin (4”-amino-9a-aza-9a-metil-9-dezoxo-4”-dezoxi-9a-homo-eritromicin A), és a 4”-epi-4”-amino-4”:dezoxi-azitromicin (4”-epi-4”-amino-9a-aza-9a-metil-9-dezoxo-4”-dezoxi-9a-homo-eritromicin A) képezik a 4,526,889 számú amerikai szabadalmi leírás (feltaláló: Bright) valamint a 4,512,982 számú amerikai szabadalmi leírás (feltalálók: Hauske és Nagel) tárgyát. Folyamatosan szükség van olyan hatóanyagokra, amelyek hatásosak az emlősök protozoás fertőzéseivel szemben, és különösen az embereken fellépő toxoplazmózissal szemben. E betegség terjedési módjai: a méhlepényen át, szöveti cisztákat tartalmazó nyers vagy nem kellő mértékben megfőzött hús elfogyasztása útján, vagy a macska ürülékében előforduló oocisztákkal való fertőzés útján. Ha egy terhes anyát a terhesség alatt vagy közvetlenül előtte primer fertőzés ér, akkor az újszülött veleszületett, a méhlepényen át szerzett toxoplazmózisa súlyos következményekkel járhat, például spontán vetéléssel, koraszűlés játszódhat le, vagy a csecsemő halva születhet, továbbá születési rendellenességek léphetnek fel, vagy a megszüle1 2 tett csecsemő a klinikai betegség állapotában lehet. Ez a betegség a legyengült immunrendszerű betegek esetében, és különösen az AIDS-ben szenvedő betegek körében agyi károsodást, sőt halált is okozhat, az utóbbi betegségben szenvedő betegek számára a toxoplazma által okozott agyvelőgyulladás gyakran előforduló, életveszélyes fertőzés. Mindeddig csak egyetlen kezelési módszer volt ismeretes, mégpedig a pirimetaminnal és egy szulfonamiddal végzett, viszonylag toxikus kezelési módszer, amely különösen a károsodott immunrendszerű betegek körében számos mellékhatással jár. Az AIDS-betegek körülbelül 20%-ának a széruma pozitív a toxoplazma antitestekre nézve, és e szeropozitív egyedek körülbelül 30%-a toxoplazmás agyvelőgyulladásban szenved. Ez ennek a beteganyagnak kritikus problémája. Egy, a közelmúltban megfigyelt sorozatban a betegeknek körülbelül 50%-a meghalt, a halál átlagosan 4 hónap, alatt következett be. Továbbá, miután a visszaesés gyakorisága ijesztően magas, olyan új gyógyszerekre van szükség, amelyeket egyrészt a kezdeti kezelés során, másrészt az esetleges visszaesés meggátlása céljából élethossziglan adunk a betegnek. A közelmúltban beszámoltak arról, hogy a roxitromicin nevű makrolid antibiotikum (az eritromicin A 9- [0-(2-metoxi-etoxi-metil)]-oximja) egéren hatásosnak bizonyult a toxoplazmózissal szemben [lásd Hofflin és Remington, Antimicrobial Agents and Chemotherapy, 31, 346—348. (1987), valamint az ott idézett főbb irodalmi hivatkozások). Azt találtuk, hogy az azitromicin és 4”-epi-analógja figyelemreméltóan erős hatást mutat bizonyos protozoa-fajokkal, és különösen toxoplazma-fajokkal szemben, és így értékes olyan gyógyászati készítményeket állítanunk elő belőlük, amelyekkel meggátolhatjuk az emlősök, beleértve az embert is, protozoás fertőzéseit. E vegyületek különösen értékesek a toxoplazmózis, vagyis a Toxoplasma gondii bizonyos törzsei által kiváltott fertőzés kezelésében, a fertőzés, amint ezt a fentiekben megjegyeztük, különösen súlyos problémát jelent a terhes nők és a károsodott immunrendszerű betegek esetében. E vegyületek protozoaellenes hatása eddig nem volt ismert. Az ilyen jellegű hatás előre nem volt várható, mivel a baktériumok és protozoák nem tartoznak azonos rendszertani egységbe, másrészt általában véve is baktériumellenes szerek nem rendelkeznek protozoaellenes hatással. Az eritromicint és 4”-epi-analógját a fent említett, 4.474.768, 4.512.982 és 4.526.889 számú amerikai szabadalmi leírásokban ismertetett módszerekkel állítjuk elő. Az igénypontban szereplő „ ismert módszerekkel előállított kifejezés” a technika állásából megismerhető eljárásokra vonatkozik. Az azitromicinnek a jelen találmány szempontjából különösen értékes formája az alábbi példákban ismertetett módszerekkel előállított azitromicin-dihidrát. 2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60
