199683. lajstromszámú szabadalom • Eljárás fájdalomcsillapító, lázcsillapító, gyulladásgátló, antianginás és/vagy antioxidáns hatású gyógyászati készítmények előállítására
HU 199683 B szítünk. Az injekciós oldatokban az (1) általános képletű vegyületet előnyösen vízoldható sója formájában alkalmazhatjuk. A vizes oldatokat szükség esetén szokásos módon pufferolhatjuk vagy a folyékony hígítószert megfelelő mennyiségű nátrium-klorid vagy glükóz hozzáadásával izotóniásra állíthatjuk be. A kapott oldatokat kívánt esetben szokásos módszerekkel sterilezhetjük. Az (I) általános képletű vegyületek vagy savaddíciós sóik napi dózisa tág határokon belül változhat. Felnőtteknek enyhe-középerős fájdalmaknál (fejfájás, fogfájás, derékfájás, neuralgia, myalgia, lázas-meghűléses megbetegedése, műtét utáni fájdalmak) naponta 2—3 alkalommal egy vagy két 10— 500 mg hatóanyagtartalmú tablettát adhatunk be. Krónikus reumatikus gyulladások és degeneratív reumatizmus esetén naponta 8—10 tabletta adagolható, éspedig 6—8 óránként 2— 2 tabletta. A gyermekeknek javallott dózis naponta 3— 4 alkalommal fél vagy I db 10—250 mg hatóanyagtartalmú tabletta. A hatóanyag napi dózisa különböző indikációkban alkalmazva 5—4000 mg lehet. Fájdalomcsillapító és lázcsökkentő szerként alkalmazva az optimális dózis 5— 2000 mg között lehet naponta 3—4 részre elosztva (gyermekeknek 11 éves korig 5— 250 mg a napi adag, felnőtteknek 50—2000 mg között). Reumatikus gyulladások és különböző eredetű reumatizmusok (degeneratív, illetőleg Ízületen kívüli) esetén, gyermekeknek az ajánlott napi adag 100—1500 mg, felnőtteknek 300—4000 mg. A fenti dózisok természetesen csupán tájékoztató jellegűek, mindenkor az adott eset összes körülményeinek figyelembevételével a kezelőorvos által kerülnek megállapításra és adott esetben a fenti tartománynál kisebb vagy nagyobb dózisok is alkalmazhatók. Az (I) általános képletű vegyületeket és gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sóikat ismert eljárásokkal állíthatjuk elő. Az (I) általános képletű vegyületeket és gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sóikat előnyösen oly módon állíthatjuk elő, hogy a. ) valamely (Vili) általános képletű vegyületet valamely (IV) általános képletű dietilénglikol-mono-(kis szénatomszámú alkil) - -éterrel reagáltatunk, majd a kapott (V) általános képletű vegyületet guanidinnel vagy savaddíciós sójával hozzuk reakcióba; vagy b. ) valamely (VIII) általános képletű vegyületet valamely (VI) általános képletű eti- Iénglikol-mono-(kis szénatomszámú alkil) - -éterrel reagáltatunk, majd a kapott (VII) általános képletű vegyületet guanidinnel vagy savaddíciós sójával hozzuk reakcióba; majd kívánt esetben egy kapott (I) általános képletű vegyületben egy R, és/vagy R2 csoportot a tárgyi körben meghatározott ér7 6 telmezési tartományon belül egy másik R,t illetve R2 csoporttá alakítunk és kívánt esetben egy kapott (I) általános képletű vegyületet gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sóvá alakítunk (ahol a fenti képletekben R jelentése 1—4 szénatomos alkilcsoport és R, és R2 jelentése a fent megadott). A (VIII) általános képletig vegyületeket előnyösen egy (II) általános képletű aldehid (mely képletben R1 és R2 jelentése a fent megadott) és a (III) képletű 3-metoxi-propionitril reakciójával állíthatjuk elő. A reakciót önmagában ismert módon végezhetjük el. A (III) képletű 3-metoxi-propionitrilt akrilnitril és metanol lúgos közegben végzett reagáltatásával kapjuk. Az a.) eljárás során (IV) képletű vegyületként előnyösen dietiiénglikol-monometil-étert alkalmazhatunk. A (IV) általános képletű kiindulási anyagot általában fölöslegben vesszük és ekkor az oldószer szerepét is betölti. A reakciót alkálifém-alkoholát jelenlétében végezzük el, e célra nátríum-metilátot, nátrium-etilátot, kálium-metilátot, stb. alkalmazhatunk. A reakciót 60—90°C-on végezzük el, előnyösen 70—80°C-on dolgozhatunk. A reakció során rövid idő — 1—3 óra — alatt a benzil-izomer elkülönítés nélkül kvantitative a megfelelő (V) általános képletű benzil-izomerré alakul, amely elkülöníthető vagy elkülönítés nélkül közvetlenül reagáltatható guanidinnel. Az (V) általános képletű benzil-izomert célszerűen valamely 4—8 szénatomos alkanol jelenlétében reagáltatjuk guanidinnel vagy savaddíciós sójával (előnyösen hidrokloriddal vagy szulfáttal). 4—8 szénatomos alkanolként előnyösen tercier butanolt vagy izobutanolt alkalmazhatunk. Az (V) általános képletű benzil-izomer és guanidin reakciójánál a 4—8 szénatomos alkanol mellett más oldószer is jelen lehet (pl. valamely további alkanol, mint pl. metanol). Amennyiben az eljárás előnyös foganatosítási módja szerint az (V) általános képletű vegyületet izolálás nélkül reagáltatjuk guanidinnel, akkor a gyűrűzárás során a (IV) általános képletű dietilénglikol-monometil-éter is minden esetben jelen van, ha azt (V) általános képletű benzil-vegyület előállításánál fölöslegben használtuk. A guanidint célszerűen savaddíciós sója (pl. hidroklorid) alakjában adjuk az (V) általános képletű benzil-vegyülethez és ekkor magában a reakcióelegyben szabadítjuk fel a guanidint sójából valamely bázis (előnyösen alkálifém-alkoholát) segítségével. Az (V) általános képletű vegyület és guanidin reakcióját előnyösen 70—100°C-on általában a reakcióelegy forráspontján hajtjuk végre. A b.) eljárást az a.) eljárásnál ismertetett reakciókörülmények között az ott leírtakkal analóg módon, a megfelelő (VI) ál8 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
