199681. lajstromszámú szabadalom • Eljárás magas vérnyomás és pangásos szívelégtelenség kezelésére alkalmazható új gyógyászati készítmény előállítására
HU 199681 B letet — és egy b) komponenst állatoknak együttesen adagolunk, akkor a kalcium-antagiMiista — különösen az (I) általános képletü vegyületek — nátriuretikus és diuretikus hatása meglepő módon megmaradhat. Ennek alapján egy kalcium-antagonista — különösen egy (I) általános képletű vegyü! et — és a fenti ACE-gátló hatóanyag együttes adagolása csökkenti további diuretikumok és/vagy béta-blokkoló hatóanyagok alkalmazásának igényét. Ez igazolható a „hidratált patkány" vizsgálati módszerrel [Flückiger és munkatársai: Schweiz. Med. Wochenschrift 93, 1232 (1963)], amelyet az alábbiakban részletesen ismertetünk. A vizsgálathoz 12 patkányból álló csoportokat alkalmaztunk. Az a) komponenst vizeletürítést (diurézist) előidéző adagokban, például orálisan adott 0,3—3 mg/kg adagolással önmagában vagy a b) komponenssel kombinálva vizsgáltuk. A b) komponenst szubkután úton 3 mg/kg mennyiségben adagoltuk. A vegyületeket egyidejűleg adagoltuk. A vizeletet 3 órán át gyűjtöttük, térfogatát és az ürített nátrium mennyiségét mértük. Az e vizsgálatban megfigyelt hatást nátriummentesített patkányokon támasztottuk alá. Patkányoknak két napon át az ivóvizükben 50 mg/kg/nap mennyiségben furoszemidet adagoltunk. E célra hat állatból álló csoportokat alkalmaztunk. A kalcium-antagonista hatóanyagot vizeletürítést előidéző adagokban, például 0,3—3 mg/kg adagokban orális úton, a b) komponenst 3 mg/kg adagokban szubkután úton, egyidejűleg adagoltuk. A vizeletet 3 órán át gyűjtöttük, és meghatároztuk a térfogatát, valamint a kiválasztott nátrium mennyiségét. E vizsgálatban hasonló értékeket kaptunk, mint a „hidratált patkány" módszer alkalmazása során. Váratlanul azt találtuk tehát, hogy a diuretikus és nátriuretikus hatás általában megmarad. Ez a megfigyelésünk meglepő, és ennek alapján a találmány szerinti eljárással előállított kombinációk különösen kedvezően alkalmazhatók magas vérnyomás és pangásos szívelégtelenség kezelésére; ennek során csökkenthető a vizelethajtók szükséges menynyisége. E hatás fontosságát különösen kiemeli a területen jártas szakembereknek az a véleménye, hogy vizelethajtók hosszabb időn át történő adagolása a metabolizmusban megnyilvánuló következményekkel jár. A kalcium-antagonista hatóanyag és a b) komponens együttes adagolásának vérnyomáscsökkentő hatását igazolja továbbá a vesére kifejtett hatás is. Mind az a), mind a b) komponens — amint ezt már fentebb is említettük — alkalmazható a szabad bázis alakjában vagy — alkalmas esetben — sóformában, például savaddíciós sók alakjában. Az új készítményt a találmány szerint úgy állítjuk elő, hogy egy gyógyászati szem9 6 pontból kielégítő tisztaságú kalcium-antagonistát és a b) komponenst gyógyászati készítménnyé alakítjuk. Ennek során a gyógyszergyártásban szokásos vívőanyagokat és hígítószereket, valamint segédanyagokat alkalmazhatjuk. A fentiek alapján indokolt a találmány szerinti eljárással előállított készítmények alkalmazása a magas vérnyomás és a pangásos szívelégtelenség kezelésére. A kalcium-antagonista hatóanyagot a magas vérnyomás vagy a pangásos szívelégtelenség kezelése céljából például a normális adag 33%-ától 100%-áig terjedő menynyiségben adagolhatjuk. Az (I) általános képletű vegyületek javasolt orális napi adagja körülbelül 0,2 mg-tól körülbelül 350 mg-ig, különösen körülbelül 1 mg-tól 70 mg-ig terjed; ezt az adagot célszerűen napi 2—4 részletben, az adagolási egység alakjában adagoljuk, amely körülbelül 0,05 mg-tól körülbelül 175 mg-ig terjedő mennyiségben, például 20 mg mennyiségben tartalmazza az a) hatóanyagot. Az adagolást szabályzott ütemű felszabadulást biztosító formában is végezhetjük. Előnyösen alkalmazható a 2. vegyület. Ennek javasolt adagja orálisan naponta egyszer vagy kétszer körülbelül 2 mg-tól körülbelül 10 mg-ig terjed. A kalcium-antagonistának a b) komponenshez viszonyított előnyös tömegaránya — a szabad bázis alapján számítva — körülbelül 50:1-től körülbelül 1:10-ig, különösen körülbelül 10:1-től körülbelül 1:5-ig, előnyösen körülbelül 5:1-től körülbelül 1:3-ig terjedhet. A b) komponenst például a normális adag 33%-ától 100%-áig terjedő menynyiségben adagolhatjuk a magas vérnyomás vagy a pangásos szívelégtelenség kezelésére. A javasolt adagolási egység 3 mg, 6 mg, 12 mg vagy 24 mg b) komponenst tartalmaz. A fentiek alapján a 2. vegyület és a b) komponens előnyös aránya körülbelül 50:1-től körülbelül 1:5-ig, különösen például körülbelül 5:1-től 1:1-ig, terjed, például 1:1, 4:1, 3:1 vagy 2:1. Az a) és b) komponensek adagolását előnyösen gyógyászati szempontból alkalmas vívőanyaggal vagy hígítószerrel összekeverve, gyógyászati készítmény alakjában adagoljuk. Az ilyen készítmények a szokásos módon állíthatók elő: például oldat (így befecskendezhető oldat) vagy szuszpenzió alakjában; vagy előnyösen szilárd alakban, például tabletta vagy kapszula formájában. Kívánt esetben mindkét komponenst vagy a komponensek egyikét szabályzóit ütemű (tártós) felszabadulást biztosító formában is adagolhatjuk, amint ezt a 2 181 053 A és 2 160 100 A számú publikált angol szabadalmi bejelentésekben leírták. Kívánt esetben a hatóanyagokat egy bizonyos dózis adagolását megkönnyítő csomagolásban, például hólyagfóliába csomagolva helyezhetjük el. 10 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
