199679. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új komplexvegyületek és ezeket tartalmazó antineoplasztikus hatású gyógyszerkészítmények előállítására
HU 199679 B 12 elegyet addig desztilláljuk, amíg a 132°C forrási hőmérsékletet el nem éri. Utána rotációs berendezésben szárazra pároljuk. A maradékot négy órán át 80°C-on nagyvákuumban és utána egy éjszakán át szobahőmérsékleten szárítjuk. Kitermelés: 23,4 g (az elméleti érték 88%-a); Olvadáspont: —6°C. An alízis * számított: C: 58,7; H: 6,1%; mért: C: 60,8; H: 5,5%. 18. példa Di(n-butanoIato)-bisz( 1-fenil-l ,3-butánd ion a to ) -cirkon (IV) A 17. példával analóg módon 28,62 g (0,0625 mól) tetra(n-butoxi)-cirkon (IV) butanolt 20,65 g (0,125 mól) benzoil-acetonnal 100 ml klór-benzolban reagáltatunk. A maradékot nagyvákuumban 70°C-on 5 órán át és ezután szobahőmérsékleten 10 órán át szárítjuk. Kitermelés: 28,7 g (az elméleti érték 82%-a); Olvadáspont: —2°C. A na 1 Í7Ícu számított: C: 60,1; H: 6,5%; mért: C: 58,3; H: 6,3%. 19. példa Bisz(tridekanolato)-bisz( 1-fenil-l, 3-butándionato)-titán(IV) Száraz nitrogénatmoszféra alatt 100 ml metilén-kloridban oldott 4,6 g (0,01 mól) dietoxi-bisz (1-fenil-l ,3-butándionato)-titán(IV)-hoz 4,0 g (0,02 mól) 1-tridekanol (tridecilalkohol, CH3(CH2)12OH 50 ml metilén-kloriddal készített oldatát csepegtetjük gyorsan. Két órán át szobahőmérsékleten keverjük és utána rotációs berendezésben bepároljuk. A kapott vörös olajat nagyvákuumban megszabadítjuk az illékony anyagoktól. 250°C-tól bomlik. Kitermelés: 7,68 g (az elméleti érték 100%-a); forráspont: (26,6 Pa) 140°C. Analízis: számított: C: 70,2; H: 9,5; Ti: 6,1%; mért: C: 69,5; H: 9,4; Ti: 6,0%. 11 20. példa Dietoxi-bisz [l-(3,4-dimetoxi-fenil)-l ,3-butándionato] -titán( IV) Száraz nitrogénatmoszférában 50 ml metilén-kloridban oldott 2,28 g (0,01 mól) titán-tetraetoxidhoz 4,44 g (0,02 mól) 1 - (3,4- -dimetoxi-feni!)-l,3-butándion 20 ml meilén-kloriddal készített oldatát csepegtetjük gyorsan. A tiszta világos oldatot másfél órán át szobahőmérsékleten keverjük, utána szárazra pároljuk. A sárga maradékot nagyvákuumban szárítjuk. Olvadáspont: 98—105°C. Kitermelés: kvantitatív. An 31 í z is " számított: C: 57,9; H: 6,3%; mért: C: 58,2; H: 6,3%. 21. példa Dietoxi-bisz(3-fenil-2,4-pentándionato)-titán(lV) 2,3 g (0,01 mól) tetraetoxi-titán(IV)-t és 3,5 g (0,02 mól) 3-fenil-2,4-pentándiont (előállítás J.T. Adams, C. R. Hauser, J. Am. Chem. Soc. 67, 284 (1945) szerint) 100 ml benzolban száraz nitrogénatmoszférában reflux mellett forraljuk. Az etanol/benzol azeötrop elegyet ledesztilláljuk, míg az elegy 80°C fórrási hőmérsékletet ér el. A vörösbarna tiszta oldatot szárazra pároljuk. A vörösessárga masszát benzolból átkristályosítjuk és nagyvákuumban szárítjuk. Olvadáspont: 103—112°C (bomlás) Kitermelés: 3,2 g (az elméleti érték 65%-a). Analízis: számított: C: 63,93%; H: 6,60; Ti: 9,91%; mért: C: 63,78; H: 6,77; Ti: 9,72%. 22. példa Dietoxi-bisz(fenil-1.3-butándionato)rii -tán(IV) CremophoPEL 1:10 arányú koprecipitátuma Száraz nitrogénatmoszférában elkészítjük 1 g dietoxi-bisz(l-fenil-l,3-butándionato)-titán(IV) és 10 g szárított CremophoPEL (BASF cég) száraz tiszta etanolos oldatait. A két oldat egyesítése után az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk. A visszamaradó sárgás koprecipitátumot utána 24 órán át nagyvákuumban tartjuk. A koprecipitátumot vízben vagy fiziológiás sóoldatban oldjuk fel. A koprecipitátumból fiziológiás sóoldattal különösen előnyösen oly módon készítünk oldatot, hogy egy fecskendőben 40°C-ra felmelegített koprecipitátumot keverés közben hasonlóképpen 40°C-ra melegített fiziológiás sóoldatba (0,9%-os vizes nátrium-klorid-oldat) fecskendezünk. Farmakológia A. Tumormodellek 1. Szarkoma 180 tumormodell (intraperitoneális) Kb. 6 hetes 18—20 g súlyú nőstény NMRI-egerekbe egyenként 0,2 ml fiziológiás sóoldatban levő kb. 106 szarkóma 180 tumorsejtet oltottunk intraperitoneálisan. A tumort ugyanazon az egértörzsön tartottuk fenn. A tumorsejteket frissen leölt állatokból közvetlenül a transzplantáció előtt vettük. Átoltásnál az állatokat randomizáltuk. Dózisonként 6 egeret alkalmaztunk. A kontrollcsoportok (kezeletlen állatok) számát úgy választottuk meg, hogy az a csoportok számából képzett négyzetszámnak körülbelül megfeleljen. A hatóanyagokat ^szokásos oldásközvetítővel, például Tweerr-nel (szorbitánészterek polioxiszármazéka) készített szuszpenzióban, mindenkor 24 órával a transzplantáció után fecskendeztük be intraperitoneálisan. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 7
