199677. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szabályozott hatóanyag-leadású gyógyszerkészítmény előállítására
HU 199677 B A találmány tárgya gyógyszerészeti leg aktív hatóanyagok szabályozott leadását biz tosító új gyógyszerkészítmények előállítására vonatkozó eljárás. A különböző — például szív- és érrendszeri (kardiovaszkuláris), gyomor- és bélrendszeri (gasztrointesztinális) — betegségek kezelése során, valamint a kemoterápia alkalmazási területén előnyös szempont az adagolt gyógyszer vérkoncentrációjának állandósága. Kívánatos tehát a gyógyszerkészítményekből történő szabályozott hatóanyagleadás biztosítása. , Fontos szempont, hogy a szabályozott hatóanyagleadású készítményből a teljes terápiás célú gyógyszeradagolási időszakban folyamatosan történjék a megfelelő és egyenletes hatás fenntartásához szükséges hatóanyagmennyiség leadása. Ez általában azt jelenti, hogy a hatóanyag-leadásnak állandó sebességgel kell történnie annak érdekében, hogy biztosítsuk az adagolt gyógyszer egyenletes vérkoncentrációját. Ez különösen fontos szempont olyan gyógyszerek esetében, melyeknek kicsi a terápiás indexe, azaz csekély különbség van hatékony és toxikus koncentrációjuk között. A késleltetett (elhúzódó) és állandó hatóanyag-leadás olyan gyógyszerek esetén is fontos, amelyek helyi irritációt válthatnak ki — azaz, amennyiben helyi koncentrációjuk magas, gasztrointesztinális zavarok potenciális veszélyével járnak—, illetve olyan szerek esetében, melyeknek rövid az eliminációs (kiürülési) felezési idejük. Utóbbi esetben kevésbé gyakori adagolás és a betegek jobb együttműködése érhető el (1. Hayes R.B. et. al. Clin. Pharm. Therap. (1977), 22, p. 125— 130) szabályozott hatóanyag-leadású készítményekkel, mint a hagyományos adagolási formákkal. A szabályozott hatóanyag-leadás történhet bármely adagolási mód révén, a készítményeknek azonban előnyösen rendelkezniük kell néhány közös tulajdonsággal: bizosítaniuk kell például a hatóanyag szabályozott és reprodukálható leadását, elő kell segíteniük a reprodukálható felszívódást, nem szabad toxikus vagy irritációt kiváltó összetevőket tartalmazniuk és megfelelőnek kell lenniük nagy dózisban alkalmazandó gyógyszerek esetében is. A szabályozott hatóanyag-leadást biztosító, szájon át (perorálisan) alkalmazható hatóanyag-leadási rendszerek példájaként említhetjük az oldhatatlan matrixtípusú, elhúzódó hatóanyagleadású tablettákat (amilyen például a DurulesR), valamint az OROSr márkanevű, ozmotikusán aktív tablettát. Az OROS rendszer leírását az US-PS 4 036 227 számú szabadalmi leírás, valamint Theeuwes F. és munkatársainak a British Journal of Clinical Pharmacology (1985), 19, 695— 756. mellékletében megjelent közleménye tartalmazza. Ennek legfontosabb összetevője a tabletta-magot alkotó gyógyszer-hatóanyag, ezt szemipermeábilis polimer membrán veszi 2 1 körül, melyen kis lyukat fúrnak kresztül. A DE-A-2030501 számú szabadalmi leírás olyan matrix-tipusú készítményt ismertet, mely amorf szilícium-dioxidot tartalmaz. Az aktív hatóanyag leadása diffúzió révén történik, a mátrixon keresztül. A fenti példák egyetlen egységből álló rendszerekre vonatkoznak, melyekben a hatóanyag teljes egészében egy egységben koncentrálódik, találmányunk azonban a többszörös egység elvén alapszik. Az EP-A-13263 és EP-A-61217 számú leírások olyan gyógyszerkészítményekre vonatkoznak, amelyek magja közömbös, de oldható anyagból van. Ez az anyag keményítő és cukor keveréke, amely gyógyszerészetileg közömbös, de oldódik, és ezáltal befolyásolja a hatóanyag felszabadulását. A GB-A-1542414 számú szabadalmi leírás olyan készítményt ismertet, melynek szerves segédanyag-tartalmához fizikai vagy kémiai kötéssel kapcsolódik az aktív hatóanyag. A készítmény továbbá üveg-anyagot is tartalmaz, mely a fent említett segédanyagokkal kapcsolatban áll. Az üveg oldható fémionokat tartalmaz. A hatóanyag leadását a fémionoknak az üvegből — ioncsere folyamat következtében — történő kioldódása szabályozza. Nyilvánvaló tehát, hogy az üveg nem oldhatatlan és semleges (inaktív) összetevője a készítménynek. A nagyszámú kis egységből álló depó-készítmények számos előnyös tulajdonságáról számol be a szakirodalom. Lehetséges például az egységeknek a gyomorból a vékonybélbe történő reprodukálható kiürülésének elérése, amennyiben a részecskék 1 — 2 mm-nél kisebbek ( 1. Bogen toft C. et al: Influence of food on the absorption of acetylsalicylic acid form enteric coated dosage forms. (\,A táplálék hatása az acetil-szalicilsav felszívódására a bélben oldódó bevonatú adagolási formákból".) Europ. J. Clin. Pharmacol. (1978), 14, 351—355). A gyomor-bélrendszerben nagy területen történő szétoszlás esetében reprodukálhatóbb teljes áthaladási idő érhető el, ami előnyös a felszívódási folyamat szempontjából (1. Edgar B. et al: Comparison of two enteric-coated acetylsalicylic acid preparations by monitoring steady-state levels of salicylic acid and its metabolites in plasma and urine. („Két, bélben oldódó bevonatú acetil-szalicilsav készítmény összehasonlítása a szalicilsav és metabolitjainak plazmában és vizeletben mérhető, állandósult egyensúlyi szintjeinek meghatározása segítségével.") Biopharmaceutics and Drug Disposition, (1^84), 5, 251—260). A több egységből álló készítmény azért is előnyösebb az egyetlen egységből állónál, mert a dózis a bélben nagyobb területen oszlik meg. A helyi irritáció kockázata is kisebb, és az is ritkábban fordul elő, hogy a tápcsatorna esetleges szűkülete következtében több dózis halmozódna fel (1. McMahan F.G. et al: Upper gastrointestinal lesions after potassium chlo-2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
