199677. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szabályozott hatóanyag-leadású gyógyszerkészítmény előállítására
HU 199677 B ride supplements: A controlled clinical trial. („Felső gasztrointesztinális léziók (felső gyomor-bélrendszeri károsodások) kálium-klorid pótlást követően: Ellenőrzött klinikai vizsgálat") The Lancet,' Nov 13, 1059—1061). A több egységből álló készítmény további előnyös tulajdonsága az is, hogy olyan kisebb részekre osztható, melyek mindegyikének azonosak a felszívódási tulajdonságai. Ez nagyobb rugalmasságot tesz lehetővé a dózis nagyságának megválasztásában. A találmány egy vagy több, gyógyszerészeti leg aktív hatóanyag szabályozott leadását biztosító, új típusú gyógyszerkészítményre vonatkozik. A készítmény nagyszámú kis, oldhatatlan — a gyógyszerészeti leg aktív hatóanyaggal bevont — részecskét, magot tartalmaz. Az oldhatatlan, semleges hatású anyagból álló magok mérete 0,1—2 mm, előnyösen 0,1 — 0,5 mm. Az oldhatatlanság azt jelenti, hogy az anyag nem oldódik vízben, fiziológiás oldatokban, illetve intravénás infúzió céljára általában alkalmazott folyadékokban. Az oldhatatlan semleges anyagokra példaként említhetjük a szilícium-dioxid-, az üveg-, illetve a műgyanta-részecskéket. A műanyagok előnyös fajtái a gyógyszerészetileg elfogadható műanyagok, mint például a polipropilén vagy a polietilén, előnyösen a polipropilén. A maganyagnak előnyösen standardizált alakúnak és méretűnek kell lennie, előnyösen gömb-alakúnak és sima felsziníínek. A maganyag fajsúlyának előnyös esetben megfelelően nagynak kell lennie ahhoz, hogy a fluidizációs eljárásra alkalmassá váljék. Fontos szempont továbbá, hogy a maganyag tisztasága nagyfokú legyen, azaz ne tartalmazzon oldott állapotban lévő szennyező vegyületeket. A gyógyszerészetileg aktív hatóanyagot előnyösen oldatából történő permetezés segítségével visszük fel a maganyagra. Az aktív hatóanyag ily módon tömör réteget képez az oldhatatlan mag felszínén. Az alkalmazott, gyógyszerészetileg aktív hatóanyagok lehetnek a szív- és érrendszerre, a gyomor-bélrendszerre gyakorolt, illetve kemoterápiás hatású vegyületek, elsősorban béta-adrenerg receptor-gátló szerek és antibiotikumok. A maganyagra felvihető megfelelő, gyógyszerészetileg aktív hatóanyagok példáiként említhetjük az alprenolol, a metoprolol, a kinidin, a magnézium és az ampicillin sóit. A keletkező részecskék vagy szemcsék mérete 0,2— 3,0 mm, előnyösen 0,3—1,0 mm. Lehetséges azonban a találmány szerinti eljárásnak megfelelő, szabályozott hatóanyag-leadású készítmény előállítása a legtöbb olyan szerből, melyek esetében szükség van ilyenfajta készítményekre, feltéve, hogy a hatóanyag oldható olyan oldószerben, amely az eljárás folyamán elpárologtatható. A találmány szerinti szemcsék tömörek, azaz porozitásúk kisebb 15%-nál. 3 A szemcsék a hatóanyag-leadást módosító és szabályozó polimer membránnal vannak bevonva. A polimer membrán különböző módon biztosíthatja a hatóanyag-leadást, mely lehet például pH-függő, bélben oldódó bevonat, pH-tól független, időben késleltetett, illetve nem késleltetett. A leggyakrabban a pH-tól független szabályozott hatóanyag-leadást alkalmazzák, a pH=l—8-as tartományban. Megfelelő polimer anyagok például az etil-cellulóz, a hidroxi-propil-metil-cellulóz, a hidroxi-propil-cellulóz, a hidroxi-propil-metiI-ftalát (pl. a HP 55), a cellulóz-acetát-ftalát, az EudragiiRL és az Eudragit RS. Az etil-cellulóz alkalmazható önmagában, vagy kombináció formájában, például valamilyen vízben oldódó polimerrel — például hidroxi-propil-metil-cellulózzal — együtt, a be vonó réteg permeabilitásának pontos beállítása érdekében. Az etil-cellulóz különböző viszkozitás-fokú formákban szerezhető be. Az alábbi példákban 10~2, 5-10-2, illetve 10_l Pa-s viszkozitású etil-cellulóz fajták szerepelnek, de más etil-cellulóz típusok is alkalmazhatók. Az Eudragit számos, a Rohm Pharma cég által gyártott, akrilgyanta alapú filmbevonó anyag márkaneve. Az Eudragit RL és RS például olyan, akrilsav vagy metakrilsav-észterekből szintetizált kopolimerek, melyekben alacsony a kvaterner ammónium-csoportok aránya. Ezen ammonium csoportoknak a fennmaradó semleges (met)akrilsav-észterekhez viszonyított moláris aránya az EudragitR RL esetében 1:20, az EudragitR RS esetében pedig 1:40, ami különböző permeabilitási tulajdonságokat eredményez. Az Eudragit egyéb, alkalmazható típusai az Eudragit L, az Eudragit S és az Eudragit E. A polimer oldathoz festékeket és/vagy lágyítószereket adhatunk, a membrán műszaki tulajdonságainak javítása, illetve a hatóanyag-leadási jellemzők módosítása érdekében. Az alkalmazható lágyítószerekre példaként említhetjük a citrát-észtereket, az acetilált monoglicerideket és a glicerín-triacetátot. Az új készítménynek számos előnyös tulajdonsága van, így például az, hogy a részecskék aktív hatóanyagtartalma magas, és nem tartalmaznak oldható, semleges szennyező vegyületeket, ami megtörténhet például olyankor, amikor laktózból vagy cukorból álló magokat terápiás szempontból hatékony vegyületekkel vonnak be. Ez különösen fontos szempont abban az esetben, amikor a készítményt parenterálisan alkalmazzák. Kis, tömör részecskék — például szilícium- dioxidnak — maganyagként történő alkalmazásával lehetővé válik az aktív hatóanyag igen koncentrált szemcséinek (granulálnak) az előállítása, ami nagy dózisban használt szerek — például magnézium-klorid — esetében igen előnyös. 4 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
