199510. lajstromszámú szabadalom • Eljárás aktagardin bázisos monokarboxamid-származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
HU 199510 B 34 anyag válik ki, amelyet összegyűjtünk, éterrel mosunk és vákuumban egy éjjelen át 50°C-on szárítunk. A fizikokémiai adatokat az I., 2. és 3. táblázatban mutatjuk be. 5 5. példa A (X.—XII.) és (XIV.-XVII.) vegyület előállítása (általános eljárás) 1 mmól megfelelő bázisos amidot — azaz 10 a (X.) vegyület esetében I.-t, a (XI. és XII.) vegyület esetében III.-t, a (XIV. és XV.) vegyület esetében VII.-t és a (XVI. és XVII.) vegyület esetében VIII.-t — 400 ml megfelelő, R5OH általános képletű alkoholban oldunk 15 és az oldathoz keverés közben kb. 4 ml 37%-os sósavat adunk, szobahőmérsékleten. A végeredményben kapott alkoholos oldat HCI-ra nézve kb. 0,1 mól. A reakció lefolyását TLC-vel követjük (szilikagél lemezeken; Merck-f. szi- 20 likagél 60-F254; mozgó fázis: 4:1:1 n-butanol: :ecetsav:víz (térf./térf./térf.). A reakció általában 24—96 óra alatt megy végbe. A kapott oldatot vákuumban 40—50°C-on betöményítjük. Az olajos maradékot aceton- 25 nal mossuk és dörzsöljük el. A kapott szilárd anyagot szűréssel összegyűjtjük és 1:1 (térf./térf.) aceton:etilétereleggyel, majd éterrel mossuk. Ezt a szilárd anyagot ezután vákuumban, KOH szemcsék fölött, 24— 30 48 órán át szobahőmérsékleten szárítjuk. így megkapjuk a X.—XII. és XIV.—XVII. vegyületek hidrokloridjait (kitermelés 0,85— 0,95 mmól, 85—95%), melyekből a megfelelő, analitikailag tiszta szabad bázisokat oszlop- 35 kromatográfiás eljárással állíthatjuk elő, a következők szerint: 1,5 g, az előbbiek szerint előállított hidrokloridot 60 ml 85:15 (térf./térf.) acetonitril: :víz elegyben oldunk; a kapott oldat pH-ját 40 6,5-re állítjuk be foszfátpufferrel és az oldatot felvisszük egy szilikagél oszlopra (200 g, 0,2—0,06 mm). Az eluálást lineáris gradienssel végezzük (15—40% víz acetonitrilben), 20 óra alatt, 200 ml/óra sebességgel. „ Kb. 25 ml-es frakciókat szedünk és a hatóanyag-tartalmat TLC-vel követjük. A vegyületet szabad bázis alakban tartalmazó frakciókat ősszeöntjük, 1 térfogat n-butanollal hígítjuk és az oldószereket vákuumban, szó- 50 bahőmérsékleten ledesztilláljuk, amíg maradékként a butanolos oldat marad vissza. A maradék butanolos oldatot háromszor mossuk vízzel, majd vákuumban kis térfogatra töményítjük be. 55 Egy éjjelen át szobahőmérsékleten való állás és szükség esetén hűtés után szilárd anyag válik ki, amelyet összegyűjtünk, éterrel mosunk és 2—3 napon át a levegőn szárítunk. A kapott vegyületek fizikokémiai adatait „q az l.,2. és 3. táblázatban mutatjuk be. 6. példa A (XIII.) vegyület — N-etil-aktagardin-3,3- - dimetil-amino-1-propil-amid-monokar boxamid — előállítása 65 33 1 mmól (III.a.) vegyül etet 300 ml metanolban oldunk, és az oldathoz keverés közben, csepegtetve 0,45 ml acetaldehidet adunk, miközben 0°C-ra hűtjük le. A reakcióelegyet 2 órán át 0°C-on keverjük, majd részletekben, 1 óra alatt 0,3 g NaBH4-et adunk hozzá. A keverést további 2 órán át szobahőmérsékleten folytatjuk, majd pH kb. 4-ig In HCl-t adagolunk. A kapott oldatot beleöntjük 900 ml vízbe, miközben a hőmérsékletet hűtéssel 5°C-on tartjuk. 900 ml n-butanollal való extrahálás után a szerves réteget elkülönítjük, 500 ml vízzel mossuk és 40°C-on vákuumban kis térfogatra töményítjük be. Éter hozzáadására a cím szerinti termék válik ki szilárd anyag alakjában, amelyet összegyűjtünk, éterrel mosunk és vákuumban egy éjjelen át 40°C-on szárítunk. A kitermelés 1,47 g. A fizikokémiai jellemzőket az 1., 2. és 3. táblázatban mutatjuk be. SZABADALMI IGÉNYPONTOK 1. Eljárás az aktagardin (I) általános képletű bázisos monoamid-származékai — e képletben az (I’) képletű csoport az aktagardin magját jelenti, R jelentése-N(R') (R2) általános képletű csoport, ahol R1 és R2 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, egy -(CH2)„-N(R3) (R4) általános képletű csoport — e képletben n jelentése 2—6 közötti egész szám R3 és R4 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1—4 szénatomos alkilcsoport, azzal a megszorítással, hogy R1 és R2 egyidejűleg nem lehet hidrogénatom, vagy R1 és R2 a hordozó nitrogénatommal együtt piperazinilcsoportot jelent, amely adott esetben szubsztituálva van a 4-helyzetbenl—4 szénatomos alkil-, 5—7 szénatomos cikloalkilvagy benzilcsoporttal, R5 jelentése hidrogénatom, 1—4 szénatomos alkil-, (1—4 szénatomos)alkoxi - (2 — 4 szénatomos)-alkil-csoport, és R6 jelentése hidrogénatom vagy 1—4 szénatomos alkilcsoport —, valamint savaddíciós sói előállítására, azzal jellemezve, hogy az aktagardint egy RH általános képletű amin — e képletben R jelentése a tárgyi körben megadott — maximálisan 6-szoros moláris feleslegével reagáltatjuk szerves oldószerben, 0°C és szobahőmérséklet közötti hőmérsékleten, megfelelő kondenzálószer jelenlétében, amelyet az aktagardinhoz képest, maximálisan 3-szoros feleslegben alkalmazunk, és kívánt esetben i) olyan vegyület előállítására, amelyben R5 jelentése 1—4 szénatomos alkil- vagy ( 1 —4 szénatomos) -alkoxi- (2—4 szénatomos) 18
