199510. lajstromszámú szabadalom • Eljárás aktagardin bázisos monokarboxamid-származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
HU 199510 B Megjegyzések a 4. táblázathoz 1) Inokulum (TKE/ml) 2) 30% szarvasmarha szérum jelenlétében 3) Klinikai izolátumok Mikroorganizmusok: 5 1 — S. aureus Tour* 2 — S. pyogenes 3 — S. pneumomiae 4 — S. mitis 5 — S. faecalis D 6 — S. viridans 7 — S. salivarius 8 — S. sanguis H 9 — S. bovis D 15 A találmány szerinti vegyületek antimikrobiális aktivitását in vivo vizsgálatokkal is megerősítettük, S. pyogenes-szel vagy S. pneu- _Q moniae-vel kísérletesen fertőzött egerekkel. A vegyület Fertőző törzs száma 27 A meghatározásokat lényegében a Pallanza et al. (J. Antimicrob. Chemother. 11, 419, 1983) által leírt módon végezzük. A kísérleti fertőzést úgy idézzük elő az egerekben, hogy intraperitoneálisan bevisszük a jelzett patogéneket, szuszpenzióban. Az inokulumok nagyságát úgy állítjuk be, hogy a nem kezelt állatok 48 órán belül pusztulnak el szepszisben. Az állatokat szubkután, naponta egyszer, 3 napon át, fertőzés utáni kb. 30. perctől kezdve kezeljük a meghatározandó vegyületekkel. Az EDS0 értékeket a 10. napon számítjuk ki, Spearman és Kà'rber (D. J. Finney, Statistical Method in Biological Assay, Griffin, p. 524, 1952) módszerével, az egyes dózisokhoz tartozó %-os túlélés alapján. Az előbbi körülmények között a következő ED50 értékeket határoztuk meg néhány, találmány szerinti jellegzetes vegyülettel kapcsolatban: EI550 //rris/ke/ 28 I» S. pyogenes II« Illob« So pneumonii IV« S. pyogenes Vo VI. VII. VIII. IX. XIII. sktagardin. * A III. a. és b. vegyület antibakteriális aktivitását összehasonlítottuk az aktagardinéval, növekedési fázisban levő S. pyogenes 203 sejtekkel szemben. A III. vegyületek jó baktericid aktivitást mutatnak, alacsonyabb koncentrációkban, az aktagardinhoz képest. Mindkét antibiotikum esetében 99%-os bakteriális hatás érhető el 5 órai inkubálás után az MIC 10-szereáének megfelelő dózisokban, míg 24 óra alatt 99,9%-os hatás mutatható ki. A III. vegyületek eseteben a baktericid hatásnak ez a szintje az MIC-vel (0,4 pg/ml) azonos dózisban is elérhető volt. Ezeket az összehasonlító kísérleteket Todd-Helwitt leves táplatajo(ko)n végezzük; ezek a III. vegyületeket és az aktagardint az MIC-vel azonos vagy az MIC többszörösének megfelelő koncentrációban tartalmazzák. A táptalajokat növekedési fázisban levő S. pyogenes 203 sejtekkel (kb. 10® TKE/ml) inokuláljuk. A tenyésze-C 2°3 0,14 0,19 0,47 is UC 41 3,5 C 203 0.,62 0,29 0,25 0,24 0,22 0,2 0,23 0,81 teket 37°C-on inkubáljuk rázatás közben és időközönként megszámoljuk az élő sejteket. Az előbbiek alapján a találmány szerinti 50 vegyületek hatékonyan alkalmazhatók olyan antimikrobiális készítmények hatóanyagaiként, amelyeket az ember- és állatgyógyászatban az említett aktív komponensekre érzékeny patogén baktériumok által kiváltott fer- 55 tőző betegségek megelőzésére és kezelésére alkalmaznak. Az ilyen kezelések keretében a vegyületek önmagukban vagy tetszőleges arányú keverékeik alakjában alkalmazhatók. A találmány szerinti vegyületek helyileg vagy 60 parenterálisan vihetők be, de előnyben részesítjük a parenterális bevitelt. Az alkalmazási módtól függően ezek a vegyületek különböző adagolási alakban készíthetők ki. Helyi alkalmazás céljából a találmány szerinti vegyületek olyan megfelelő alakokban is készíthetők, amelyek abszorbeálódnak az orr és a 15
