199510. lajstromszámú szabadalom • Eljárás aktagardin bázisos monokarboxamid-származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
HU 199510 B torok nyálkahártyáján vagy a légcső szövetein keresztül; ilyenek előnyösen a folyékony permetek vagy inhalálásra szolgáló szerek, pasztillák vagy torokecsetelők. A szem vagy a fül kezelésére a szer folyékony vagy félfolyékony alakban készíthető ki. A helyi alkalmazásra szánt készítmények hidrofób vagy hidrofil bázisokban kenőcsök, krémek, rázókeverékek, ecsetelőszerek vagy porok alakjában készíthetők ki. Az injekciós készítmények olajos vagy vizes vívőanyagokkat szuszpenzió, oldat vagy emulzió alakjában állíthatók elő és kikészítőszereket — így szuszpendáló, stabilizáló és/vagy diszpergáló anyagokat — tartalmazhatnak. Egy másik megoldás szerint az aktív komponens poralakú lehet, és a bevitel időpontjában megfelelő vívőanyaggal, pl. steril vízzel állítható elő a készítmény. A beviendő aktív anyag mennyiség különböző tényezőktől függ, amilyen a kezelendő beteg testsúlya és állapota, a bevitel módja és gyakorisága és a szóbanforgó kórokozó minősége. A találmány szerinti vegyületek általában hatékonyak kb. 0,5— kb. 30 mg aktív komponens/testsúly-kg napi adag formájában, amelyet előnyösen napi 2—4 alkalomra szétosztva viszünk be. Különösen előnyösek azok a készítmények, amelyeket kb. 20-kb. 300 mg/egység koncentrációjú adagolási egységek alakjában készítünk ki. A gyógyszerkészítmények előállítására néhány jellemző példát a következőkben mutatunk be: Parenterális bevitelre alkalmas készítményt állítunk elő oly módon, hogy 100 mg (III) általános képletű vegyületet 2 ml steril pro inj. vízben oldunk. Parenterális bevitelre alkalmas oldatot állítunk elő oly módon, hogy 250 mg (III) képletű vegyületet 3 ml steril pro inj. vízben oldunk. Helyileg alkalmazható kenőcsöt állítunk elő, oly módon, hogy 200 mg (III) képletű vegyületet, 3,6 g polietilén-glikolt 4000 USP-t és 6,2 g polietilén-glikol 400 USP-t összekeverünk. Gyógyszerként kimutatható aktivitásuk mellett a találmány szerinti vegyületek állati növekedés-fokozóként használhatók. E célból egy vagy több, a találmány szerinti vegyületet orálisan viszünk be, megfelelő tápban. Az alkalmazott koncentrációt annak figyelembe vételével határozzuk meg, hogy normál mennyiségű takarmány elfogyasztása esetén az aktív komponens a növekedést elősegítő mennyiségben álljon rendelkezésre. A találmány szerinti aktív vegyületek beadagolását az állati takarmányba előnyösen úgy hajtjuk végre, hogy megfelelő takarmány premixet készítünk elő, amely az aktív komponenst hatásos mennyiségben tartalmazza és a premixet bevisszük a komplett takarmányba. Egy másik megoldás szerint az aktív kom29 ponenst tartalmazó közti koncentrátum vagy takarmányadalék keverhető össze a takarmánnyal. Az ilyen takarmány premixek és komplett takarmányok előállítási és adagolási módja kézikönyvekben (pl.: W. H. Freedman and Co., San Francisco, USA, 1969 vagy O&B Books, Corvallis, Oregon, USA, 1977: Livestock Feeds and Feeding) találhatók leírva és ezeket e hivatkozás révén a leírás részeivé tesszük. A következő példák a találmány gyakorlati alkalmazását mutatják be, de nem értelmezhetők úgy, hogy korlátozzák annak oltalmi körét. 1. példa Az (I.) — (Ill.a.) és (V.) —(IX.) vegyület előállítása (általános módszer) 1 mmól aktagardint és 4 mmól megfelelő diamint 100 ml DMF-ben oldunk és az oldathoz keverés közben, csepegtetve, 30 perc alatt, a hőmérsékletet hűtéssel 0—5°C között tartva hozzáadjuk 2,5 mmól DPPA 20 ml DMF-fel elkészített oldatát. A reakcióelegyet 6 órán át 5°C-on és egy éjjelen át szobahőmérsékleten tartjuk. 500 ml éter hozzáadására szilárd anyag válik ki, amelyet összegyűjtünk, 100 ml éterrel mossuk, és újra feloldunk 500 ml 45:45:10 (térf./térf./térf.) n-butanol: :víz:metanol elegyben. A szerves réteget elkülönítjük, 100 ml vízzel mossuk és vákuumban, 50°C-on kis térfogatra töményítjük be. A szilárd anyagot éter hozzáadásával csapjuk ki; összegyűjtjük és éterrel mossuk. Ebből a nyers anyagból 1 g-t feloldunk 60 ml 85:15 acetonitrikpH 8 0,01 mól foszfátpuffer elegyben és a kapott oldatot felvisszük egy szilikagél oszlopra (200 g, 0,2—0,06 mm), amelyet a következő összetételű acetonitril: :pH 8 0,01 mól foszfátpuffer (térf./térf.) elegyekkel eluálunk: a) 0,2 1 85:15; b) 0,4 1 80:20; c) 0,8 1 75:25; d) 0,8'1 70:30; e) 0,8 1 65:35. Kb. 50 ml-es frakciókat szedünk és az aktív frakciók kimutatására TLC-t alkalmazunk, S. pyogenes C 203 felhasználásával. Az aktív vegyületet tartalmazó frakciókat összeöntjük 1 térfogat n-butanollal hígítjuk és az oldószereket vákuumban, szobahőmérsékleten ledesztilláljuk, amíg a butanolos oldat marad vissza. Ezt a maradék oldatot háromszor mossuk vízzel, majd vákuumban kis térfogatra töményítjük be. Egy éjjelen át szobahőmérsékleten való állás és szükség esetén hűtés után szilárd anyag válik ki, a'melyet összegyűjtünk, éterrel mosunk és vákuumban egy éjjelen át kb. 50°C-on szárítunk. A kapott vegyületek fiziokémiai jellemzőit az 1., 2. és 3. táblázatban mutatjuk be. 2. példa A (IV.) vegyület — aktagardin-N-(2-amino-etil)-l,2-etándiamin-monokarboxamid — előállítása 30 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 05 16
