199510. lajstromszámú szabadalom • Eljárás aktagardin bázisos monokarboxamid-származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 199510 B 2 A találmány tárgya eljárás az aktagardin bázisos monokarboxamid származékai egy új csoportjának előállítására. Az aktagardin (nemzetközi szabadnév, INN) egy antibiotikum, amelyet actinoplanes törzsek, pl. az Actinoplanes Sp. ATCC 31048 és az Actinoplanes Sp. ATCC 31049 termel, ezeket a 4 022 884 sz. USA-beli szabadalmi leírás ismerteti. Az aktagardin in vitro és in vivo antimikrobiális aktivitást mutat gramm-pozitív organizmusokkal szemben. Teljes kémiai szerkezete még nem ismert, csak kémiai funkcióira és fontosabb fragmentumaira vonatkozóan áll rendelkezésre információ. Pontosabban azt találták, hogy az aktagardin két karboxil- és egy primer amino-funkcióval rendelkezik, mely a (II) képlettel ábrázolható. A találmány szerinti eljárással előállítható vegyűletek monoamid-származékok, amelyek az aktagardin egyik karboxil-funkcióján képződnek. Közelebbről ezek olyan aktagardin monoamid-származékok, amelyek vázlatosan az (I) általános képlettel írhatók le, e képletben R jelenése-N(R‘) (R2) csoport, R1 és R2 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, egy -(CH2)„-N(R3) (R4) csoport — amelyben n jelentése 2—6 közötti egész szám, és R3 és R4 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1 — 4 szénatomos alkilcsoport, azzal a megszorítással, hogy R1 és R2 egyidejűleg nem lehet hidrogénatom, vagy R1 és R2 a szomszédos nitrogénatommal együtt piperazinilcsoportot képez, amely a 4-helyzetben adott esetben 1—4 szénatomos alkil-, 5—7 szénatomos cikloalkil- vagy benzilcsoporttal lehet helyettesítve, R5 jelentése hidrogénatom, 1—4 szénatomos alkil- vagy (1—4 szénatomos)-alkoxi- (2—4 szénatomos) -alkil-csoport, R6 jelentése hidrogénatom vagy 1 — 4 szénatomos alkilcsoport. Az (I’) képletű csoport a találmány szerinti eljárással előállított vegyűletek aktagardin magját jelöli. Az (I) általános képlet körébe tartoznak a savaddíciós sók is. Az „1—4 szénatomos alkil“ kifejezés egyenes vagy elágazó 1—4 szénatomos alkilláncokra vonatkozik, amilyenek pl. a következők: metil-.etil-, propil-, 1-metil-etil-, butil-, 1-metil-propil-, vagy 1,1-dimetil-etil-csoport; a „2— 4 szénatomos alkil“ kifejezés 2—4 szénatomos, egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoportokra vonatkozik, amilyenek pl. a következők: etil-, propil-, 1-metil-etil-, butil-, 1-metil-propilvagy 1,1-dimetil-etil-csoport. Az „5—7 szénatomos cikloalkil“ kifejezés ciklopentil-, ciklohexil- vagy cikloheptil-csoportot jelent. 2 A találmány szerinti savaddíciós sókra példák a kővetkezők: hidrogén-halogenidek — pl. hidroklorid és hidrobromid —, szulfát, foszfát, nitrát, acetát, citrát, aszparaginát, metán-szulfonát és toluol-szulfonát. Az (I) általános képletű vegyűletek és sóik hasonlósága következtében az, amit a leírásban az (I) általános képletű vegyűletek biológiai aktivitásával kapcsolatban mondunk, alkalmazható gyógyászati szempontból elfogadható sóikra is és viszont. A találmány szerinti származékok jellegzetes példái az olyan aktagardin-származékok, amelyekben a monoamid-csoport -COR általános képletű és ebben R jelentéseit az A. képlet-csoport foglalja össze. A találmány szerinti monoamid-származékokat úgy állítjuk elő, hogy az aktagardint 2—6-szoros moláris feleslegű HNR’R2 általános képletű kiválasztott aminnal reagáltatjuk — ahol R1 és R2 jelentése az előbbi — egy megfelelő közömbös szerves oldószerben, pl. dimetil-formamidban (DMF), 0°C és a szobahőmérséklet közötti hőmérsékleten és egy megfelelő kondenzáltatószer jelenlétében. Ha az R'R2NH általános képletű amin egy további primer aminocsoportot tartalmaz, ezt a szakember számára ismert módon meg kell védeni annak érdekében, hogy a keresett termékhez jussunk. Ekkor nyilvánvalóan eçy védőcsoport-eltávolítási lépésre van szükség a keresett végtermék előállításához. Kondenzáltatószerekre jellegzetes példák a következők: 1—4 szénatomos alkil- vagy fenil-foszforazidátok (pl. a difenil-foszforazF dát (DPPA), dietil-foszíorazidát, di-(4-nitrofenil) -foszforazidát, dimorfolil-foszforazidát és diíenil-foszforkloridát). A kitüntetett kondenzálószer a difenil-foszforazidát (DPPA). A választott amint az aktagardinhoz képest előnyösen 3—5 mól amin/mól aktagardin moláris feleslegben alkalmazzuk, míg a kitüntetett moláris felesleg a négyszeres mennyiség. A kondenzálószer általában kis moláris feleslegben van jelen, előnyösen 1,1 — 3 mól/mól aktagardin mennyiségben. A reakció hőmérséklete előnyösen 0°C— (25—30)°C. A kitüntetett hőmérséklet-tartomány 0°C—5°C. A reakciót TLC-vel vagy HPLC-vel követjük. A kitüntetett TLC technika szerint szilikagél lemezeket használunk (így pl. Merck-f. F254 szilikagél lemezeket), kifejlesztő keverékként CH3CN:0,1M j>H 7,0 foszfátpuffer elegyet alkalmazva, mégpedig a piperazinil-származékok esetében 75:25 (térf./térf.) arányban, a többi származék esetében pedig 60:40 arányban. A foltokat UV fénnyel, 254 nm-en, vagy cc. H2S04-gyel 120°C-on való elégetéssel mutathatjuk ki. Ha az R*R2NH általános képletű amint megfelelő sója — pl. a hidroklorid — alakjában alkalmazzuk, legalább moláris mennyiségben egy megfelelő bázist kell a reakcióelegyhez adnunk az R'R2NH amin bázis-alak5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
