199510. lajstromszámú szabadalom • Eljárás aktagardin bázisos monokarboxamid-származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
HU 199510 B 4 jának előállítására, amely reagál az aktagardinnal. Ebben az esetben általában előnyben részesítjük bázis-felesleg alkalmazását. Az R'R2NH amin sóiból való felszabadítására alkalmas bázisokra példa a tercier aminok csoportja, amilyen a trietilamin vagy a trimetilamin, pikolin stb. Mint már mondottuk, ha az R1 R2NH amin egy további primer aminocsopor. tot tartalmaz, ezt az aktagardinnal való reagáltatás előtt védőcsoporttal kell ellátni. A primer aminocsoport(ok) védőcsoportokkal való ellátását önmagukban ismert módszerekkel végezhetjük. A primer aminocsoport védelmére egy kitüntetett megoldás a benzaldehiddel való reagáltatás etanolban, szobahőmérsékleten; ekkor a benzilidén-származék képződik, amelyet azután a fent leírt módon aktagardinnal reagáltatunk. Ha ez a reakció lezajlott, a védőcsoport könnyen eltávolítható, pl. híg sósavval szobahőmérsékleten való kezeléssel. Ebben az esetben olyan (I) általános képletű vegyülethez jutunk, amelyben R jelentése a megadott és R5 és R6 jelentése hidrogénatom, vagy a megfelelő sókat kapjuk. Ezeknek a bázisos monoamid-származékoknak a sav-bázis titrálása arra mutat, hogy valóban csak egy amidkötés képződik, míg az aktagardin másik karboxil-funkciós csoportja nem reagált. A találmány szerinti amidszármazékok képzésének ez a módszere ezért szelektív eljárást képvisel az aktagardin monoamid-származékainak előállítására anélkül, hogy a lehetséges diamid-származék képződne. Az olyan, találmány szerinti vegyületeket, amelyekben Rs és/vagy R6 jelentése az előbbi, de hidrogénatomtól eltérő, úgy állítjuk elő, hogy a megfelelő vegyületet, amelyben R5 és/vagy R6 jelentése hidrogénatom, egy meg3 felelő észterező- vagy alkilezőszerrel reagáltatjuk. Megfelelő észterezőszerek a kiválasztott, R5OH általános képletű alkohol savas elegyei. A reakciót általában az alkoholos oldat feleslegében hajtjuk végre, amely a reakcióelegy oldószereként is szerepel. A hőmérséklet általában a szobahőmérséklethez közeli, de 5°C és 40°C közötti hőmérsékletek alkalmazhatók. A reakcióidő a reakció többi paramétere függvényében változik, de általában a reakció 4—48 óra alatt lezajlik. A reakciót minden esetben TLC eljárásokkal követjük, amelyek során poláris elegyeket alkalmazunk — ilyen pl. a metanol (pH 7 foszfátpuffer 7:3 (térf./ /térf.) elegy vagy a 4:1:1 (térf./térf.) butanol:ecetsav:víz elegy — és UV fénnyel 254 nm-en való előhívást vagy cc. H2S04-gyel 120°C-on végzett égetést végzünk. Az aktagardin primer aminocsoportjának alkiiezését előnyösen reduktív alkilezéssel végezzük. Egy megfelelő karbonilvegyületet használunk fel a Shiff-bázis képzéséhez, amelyet ezután egy megfelelő redukálószer — pl. egy bórhidrid-származék, így nátrium-bórhidrid vagy kálium-bórhidrid — jelenlétében redukálunk, a keresett R6 alkilcsoport kialakítására. Amint ez nyilvánvaló, a szakember megválaszthatja a karbonilvegyületet, amely redukció során az R6 jel által jelképezett keresett alkilcsoportot szolgáltatja. A Shiff-bázis képzését előnyösen poláris aprotikus oldószerben — így egy rövidszénláncű alkoholban, pl. metanolban vagy etanolban — végezzük. A reakciót előnyösen kb. 0°C-on hajtjuk végre. A redukciós lépést is előnyösen kb. 0°C-on végezzük, míg a reakció teljessé tételéhez általában javasolt a hőmérsékletnek legalább szobahőmérsékletre való emelése. A következő táblázatok a találmány szerinti vegyületek jellegzetes képviselőinek fiziokémiai paramétereit tüntetik fel. 5 10 15 20 25 30 35 40
