199509. lajstromszámú szabadalom • Eljárás teikoplanin-származékok és hatóanyagként ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
HU 199509 B 32 31 Vegyülrt II amid II 1515 III 1515 d«gl ukotriköpi anin 1515 A kővetkező előállítási eljárásokat és példákat azzal a céllal mutatjuk be, hogy a találmány szerinti eljárást közelebbről szemléltessük, és ezek nem tekinthetők korlátozó értelműnek. 1. előállítási eljárás A 42-alfa-D-mannozil-56-N-acil-béta-D - -glukozaminil-35,52-didehidro-34-dezoxi-teikoplanin ágiikon (I. közti termék) előállítása a) 23 g (12 mmól) teikoplanint — amely kb. 15 tőmeg/tömeg% vizet tartalmaz — 2,5 liter DMF/DMSO elegyben (3:2 térf./térf.) oldunk és az oldathoz keverés közben csepegtetve, szobahőmérsékleten hozzáadjuk 50 g (0,75 mól) kereskedelmi, 85%-os KOH 1 liter metanollal képezett oldatát. A kapott szuszpenziót szobahőmérsékleten kevertetjük (a reakcióedényt nátronmeszet tartalmazó szeleppel zárva le), 24 órán át. A reakcióelegyet 48 órán át 10°C-on állni hagyjuk, majd 1 liter metanolt adunk hozzá és a kapott barna oldatot 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük. 1 liter éter hozzáadására szilárd anyag válik ki, amelyet összegyűjtünk és 1 liter metanolban szuszpendálunk. Az oldhatatlan anyagokat öszegyüjtjük, 1 liter éterrel mossuk és vákuumban, szobahőmérsékleten egy éjjelen át P205 fölött szárítjuk. 21 g, cím szerinti nyers vegyületet kapunk káliumsó alakjában. 7 g ilyen nyers káliumsót 400 ml 1:2 (térf./térf.) CH3CN:H20 elegyben oldunk és a kapott zavaros-oldat pH-ját 2,8-re állítjuk be jégecettel, majd 25 g szilanizált szilikagélt Silicagel 60, Merck Co.; 0,06—0,2 mm) és 500 ml butanolt adunk a reakcióelegyhez. Az oldószereket teljesen eltávolítjuk, csökkentett nyomáson, és a maradékot egy olyan oszlop tetejére visszük fel, amely 1,5 kg ugyanilyen szilanizált szilikagélt tartalmaz 0,01 mól vizes NH4H2P04-ben. Az oszlopot lineáris grádienssel fejlesztjük ki (10—70% CG CH3CN 0,5%-os vizes ecetsavban, 30 órán át; sebesség 30Ô ml/óra). 25 ml-es frakciókat szedünk és fenolos a mannóz dalta OH és nilC=0 görbülő •vibrá— ciőj* 1225, 1060 970 1005 1230, 1060 1010 1230, 1140 1060, 1005 HPLC-vel vizsgáljuk ezeket. A cím szerinti komplex 5 tiszta komponensét tartalmazó frakciókat összeöntjük, az elegyhez butanolt 25 adunk és a keveréket betöményítjük, amíg mind a CH3CN, mind a H20 teljesen eltávozik. Ezután 5 ml In HCl-t adagolunk és az oldatot kis térfogatra töményítjük be. Ezután etilacetátot adagolunk egy szilárd anyag ki- 30 csapására, amelyet szűréssel összegyűjtünk, éterrel mossuk és vákuumban egy éjjelen át szobahőmérsékleten szárítunk. 5,04 g termékét kapunk, amely a cím szerinti vegyület tiszta hidrokloridjával azonos. 35 b) A belső só előállítása 1,7 g (1 mmól) ilyen hidrokloridot 200 ml • 2:1 (térf./térf.) H20:CH3CN elegyben oldunk és az oldat pH-ját 0,1 n NaOH-dal 6-ra állítjuk be. 80 ml butanol hozzáadása után a 40 keveréket kb. 40 ml végtérfogatra töményítjük be. Szilárd anyag válik ki, amelyet szűréssel összegyűjtünk, ezt követően 50 ml vízzel, mosunk, majd 1:2 (térf./térf.) aceton:etiléter eleggyel mosunk és vákuumban szobahőmérsékleten (P205 fölött) 48 órán át szárítunk. Belső só alakjában 1,4 g cím szerinti vegyületet kapunk. g0 2. előállítási eljárás A 42-alfa-D-mannozil-35,52-didehidro-34- -dezoxi-teikoplanin ágiikon (II közti termék) előállítása a) Az L 17054 antibiotikumból cc 1,1 g (0,7 mmól) L 17054 antibiotikumot 300 ml DMF/DMSO elegyben — 3:2 (térf./ /térf.) — oldunk és az oldathoz keverés közben szobahőmérsékleten hozzáadjuk 1,8 g (27 mmól) kereskedelmi, 85%-os KOH 200 ml metanollal képezett oldatát. A keletkező szusz- 60 penziót szobahőmérsékleten 30 órán át keverjük, majd 800 ml etilétert adagolunk. A csapadékot összegyűjtjük, éterrel mossuk és vákuumban, szobahőmérsékleten egy éjjelen át szárítjuk. 1,2 g nyers, cím szerinti terméket 65 kapunk káliumsó alakjában, amelyet azután
