199507. lajstromszámú szabadalom • Eljárás benzamido-fenil-szubsztituált karboxi-alkil-dipeptidek és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
HU 199507 B A találmány magas vérnyomás ellen ható új benzamido-fenil-helyettesített karboxi-alkil-dipeptid vegyületek előállítására vonatkozik. A találmány szerint előállított vegyületek magas vérnyomás elleni szerként pangásos szívbetegségek és zöldhályog kezelésére használhatók. Emellett a vegyületek diuretikumokként is alkalmazhatók. A találmány közelebbről az (I) általános képletű új vegyületek — a képletben W (II) képletű, cisz, szin-konformációjú csoport, m 0, 1 vagy 2, Z (III) általános képletű csoport, amelyben R hidrogénatom vagy 1—4 szénatomos alkilcsoport, és R1 hidroxilcsoport vagy 1—4 szénatomos alkoxicsoport — előállítására vonatkozik. A találmány szerint előállított vegyületek különböző szerves és szervetlen savakkal és bázisokkal sókat képezhetnek, melyek előállítása azonban nem képezi a találmány tárgyát. Az (I) általános képletű vegyületeket úgy állíthatjuk elő, hogy egy (IV) általános képletű savkloridot egy (V) általános képletű dipeptiddel reagáltatunk az [A1 reakcióvázlat szerint. A képletekben m, R' és W jelentése a fenti. A (IV) általános képletű vegyületek ismert módszerekkel állíthatók elő. Az (V) általános képletű vegyületeket szintén ismert módszerekkel, például a [B] reakcióvázlaton bemutatott eljárással kaphatjuk. A (XXX) képletű vegyület katalizátor, például szénhordozós palládium jelenlétében közvetlenül az (Va) képletű vegyületté hidrogénezhető. A fenti kapcsolási eljárás magába foglalja az aminocsoportok kapcsolási reakció alatti megvédését, például N-formil-, N-terc-butoxi-karbonil- és N-benzil-oxi-karbonil-csoport formájában, majd ezen csoportok eltávolítását, azaz a védett származék (I) általános képletű vegyületté való alakítását. A karboxicsoportot is eltávolítható észtercsoporttal védhetjük. Kívánt esetben az így kapott vegyületeket ismert módon sóvá alakítjuk és/vagy az észtercsoportot szabad karboxicsoporttá alakítjuk. Szükséges esetben az egyes izomereket ismert módon elkülönítjük. A következő példák a találmány szerinti eljárást, valamint a kiindulási vegyületek előállítását mutatják be. 1. előállítási mód 1 -PÍruvoil-cisz,szin-oktahidro-l H-indol-2(S)-karbonsav A) 27,0 g indol-2-karbonsav-etil-észtert 250 ml trifluor-ecetsavban oldunk, 2,05 g platina-oxidot adunk hozzá, és az elegyet szobahőmérsékleten és 3,44.10s Pa nyomáson hidrogénezzük, majd szűrjük és vákuumban be-2 1 pároljuk. A maradékot éterben szuszpendáljuk es hideg híg nátrium-hidroxid-oldattal kezeljük. A szerves réteget vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk, így halvány sárga olaj formájában oktahidroindol-2-karbonsav-etilésztert kapunk. B) 116 g 10-d-kámforszulfonsavat 1 liter meleg etil-acetátban oldunk, és 86 g, A) részben kapott terméket adunk hozzá 1 liter etil-acetátban oldva. Az elegyet hagyjuk kristályosodni, forrásig melegítjük, szobahőmérsékletre hűtjük és szűrjük. A szüredéket 500 ml izopropanol és 1800 ml etil-acetát elegyéből átkristályosítjuk. A kristályokat szűrjük, szárítjuk, így 2(S)-etoxi-karbonil-cisz,szin-oktahidro-lH-indol-d-10-kámforszulfonátot kapunk, amely 192—193°C-on olvad. C) 10 g, B) részben kapott terméket 1 liter éterrel elkeverünk, az elegy pH-ját vizesnátrium-hidroxiddal 11-re állítjuk, és 5 percig folytatjuk a keverést. A szerves réteget nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és vákuumban, szobahőmérsékleten bepároljuk. így 2(S)-etoxi-karbonil-cisz,szin-oktahidro-lH-indolt kapunk színtelen olaj formájában. Ezt az olajat 23 ml 1 n nátrium-hidroxidot tartalmazó 50 ml metanolban oldjuk, 25°C-on 30 percig keverjük, a pH-t 1 n hidrogén-kloriddal 7-re állítjuk, és az oldószert lepároljuk. így cisz-szin-©ktahidro-lH-indol-2(S)-karbonsavat kapunk. D) 23 ml benzil-alkoholt nitrogén alatt 0°C- ra hűtünk, és cseppenként 15 perc alatt 5,95 g tionil-kloridot adunk hozzá. A C) részben kapott terméket a fenti elegyhez adjuk, 1 órán át 0°C-on, 24 órán át pedig szobahőmérsékleten keverjük. Ezután 500 ml éterbe öntjük, 1 órán át nitrogén alatt keverjük, majd addig hagyjuk nitrogén alatt állni, amíg az oldat kitisztul. A felülúszót leöntjük, a csapadékot 25 ml éterrel mossuk, majd 200 ml éterrel felszuszpendáljuk és 8—9-es pH-ig 1 n nátrium-hidroxidot adunk hozzá. Az elegyet 5 percig keverjük, a szerves fázist nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és vákuumban, szobahőmérsékleten bepároljuk. Így cisz,szin-oktihidroindol-2 (S) -karbonsav-benzil-észtert kapunk színtelen olaj formájában (Vékonyréteg-kromatogram: egy folt, R/ 0,3 (éter)). E) 26 g, D) részben kapott termékhez 100 ml diklór-metánt és 7,8 ml piridint, valamint 11,0 g piroszőlősav-kloridot adunk, és a kapott elegyet szobahőmérsékleten keverjük, majd vízzel extraháljuk. A szervesréteget vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, és a diklór-metánt vákuumban lepároljuk, majd a maradékot desztilláljuk, így 1-piruvoil-cisz,szin-oktahidro-lH-indol-2(S)-karbonsav-benzil-észtert kapunk. F) 20 g, E) részben kapott terméket 400 ml etanolban oldunk, 2,0 g 10%-os szénhordozós palládiumkatalizátort adunk hozzá és 3,44.10s Pa nyomáson szobahőmérsékleten 2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
