199507. lajstromszámú szabadalom • Eljárás benzamido-fenil-szubsztituált karboxi-alkil-dipeptidek és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
3 HU 199507 B hidrogénezzük. A kapott elegyet szűrjük, a szűrletet vákuumban bepároljuk, így a dm szerinti vegyületet kapjuk. 2. előállítási mód 1 -{N- [ 1 ( S)-Etoxi-karbonil-2-(4-amino-f eni! )-etil] -(S)-alanil}-cisz,szin-oktahidro-l H-indol-2(S)-karbonsav I. módszer A) 54,0 g4-nitro-fenil-alanin-etil-észter-hidroklorid 400 ml dimetil-formamiddal készült oldatához 112,3 g 2-bróm-propionsav-terc-butil-észtert és 76 ml trietil-amint adunk, és a kapott elegyet 7°C-on 18 órán át forraljuk nitrogén atmoszférában. A reakcióelegyet vízre öntjük és 6X 300 ml metilén-kloriddal extraháljuk. A szerves rétegeket egyesítjük, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk és vákuumban bepároljuk. így dimetil-formamidot tartalmazó folyadékot kapunk. Ezt a folyadékot Prep 500 oszlopon (3 kovasavgél töltet) kromatografáljuk, eluálószerként 8 liter hexánt, majd hexán és etil -acetát 4:1 térfogatarányú elegyét használjuk. így N- [ 1 (S) -etoxi-karbonil-2- (4-nitro-fenilj-etil] -(R) - alanin-terc-butil-észtert ([“]»—+24,7° /metanol/) és N-[l(S)-e.toxi-karbonil-2- (4-nitro-fenil) -etil] - (S) -alanin-terc-butil-észtert különítünk el. B) 25,5 g N-[l (S)-etoxi-karbonil-2-(4-nitro-fenil) -etil] - (S)-aíanin-terc-butil-észterhez jégfürdőben hűtött 600 ml trifluor-ecetsavat adunk, és a kapott elegyet nitrogén atmoszférában, szobahőmérsékleten 4 órán át keverjük. Az oldatot vákuumban bepároljuk. À maradékként kapott viszkózus olajat 3 liter hexánnal, majd éterrel eldolgozzuk, így N- [1 (S)-etoxi-karbonil-2-(4-nitro-fenil)-etil] - -(S)-alanint kapunk. C) 17,84 g, B) lépésben kapott termék 450 ml dimetil-formamiddal készült és 11,50 g dsz, szin-okthidro-lH-indol-2(S)-karbonsav-benzil-észtert és 4,46 g trietil-amint tartalmazó oldatához nitrogén atmoszférában, 0 és 5°C közötti hőmérsékleten 6,76 g 1-hidroxi-benztriazolt és 16,13 g l-(3-dimetil-amino-propil)-3-etil-karbodiimid-hidrokloridot adunk. A reakdóelegyet 0—5°C-on 25 percig, majd szobahőmérsékleten 90 percig keverjük. Ezután vákuumban bepároljuk, és diklór-metán és telített nátrium-hidrögén-karbonát-oldat között megosztjuk. A szerves fázist vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, vákuumban bepároljuk, így 1-{N-[1 (S)-etoxi-karbonil-2- - (4-nitro-fenil) -etil] - (S) -alanil}-cisz,szin-oktahidro-lH-indol-2(S)-karbonsav-benzil-észtert kapunk. D) A C) lépésben kapott terméket 250 ml abszolút etanolban, 10%-os szénhordozós palládiumkatalizátor jelenlétében 4,13.10s Pa nyomáson Parr rázókészülékben hidrogénezzük. A katalizátort celiten keresztül kiszűrjük, és a szűríetet vákuumban bepároljuk. A maradékként kapott habot Prep 500 oszlopon (három töltet) kromatografáljuk, eluá lőszerként kloroform:metanol:ammónium-hidroxid 200:30:5 térfogatarányú elegyét használjuk, és így a cím szerinti vegyületet kapjuk, [á]*6=—44,0 (metanol). II. módszer A) 2,3 g 4-nitro-fenil-aIanin-etilészter-hidroklorid 10 ml diklór-metánnal készült oldatához 2,55 ml trietil-amint és aztán 2,80 g terc-butil-2(S)-(trifluor-metánszulfónil-oxi)-propionát (Id. a 4. előállítási módot) 10 ml diklór-metánnal készült oldatát adjuk. A kapott oldatot szobahőmérsékleten 20 órán át keverjük. A reakdóelegyet bepároljuk, dietil-étert adunk hozzá, és sóoldattal extraháljuk. Az éteres oldatot vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk és vákuumban bepároljuk. Az olajos maradékot 100 ml kovasavgélből készült oszlopra visszük, és dietil-éter és hexán 60:40 térfogatarányú elegyével eluáljuk, így N-(1 (S)-etoxi-karbonil-2-(4-nitro-fenil) -etil] - (S) -alanin-terc-butil-észtert kapunk. B) —D) Az I. módszernél ismertetett módon járunk el. 3. előállítási mód l-{N-[1(S)-Etoxi-karbonil-3-(4-amino-fenil)-propil] -(S)-alanil}-cisz,szin-oktahidro-l H-indo 1-2 ( S )-karbonsav 1. módszer A) 57,65 g 2-acetamido-4-(4-nitro-fenil)-vajsav 1000 ml forró 95%-os etanollal készült oldatához 25,2 g d-(-f-)-alfa-metil-benzil-amin 125 ml forró 95%-os alkohollal készült oldatát adjuk, majd lassan lehűtjük az elegyet és szobahőmérsékleten tartjuk 18 órán át. A szilárdanyagot összegyűjtjük és hideg 95%-os etanollal mossuk, majd szárítjuk, így narancssárga szilárd anyagot kapunk. Ezt 95%-os etanolból, aktív szenes derítéssel átkristályosítjuk, így 2(S)-acetamido-4-(4-nitro-fenil) -vajsav-d- (-{-) -alfa-metil-benzil-amin sót kapunk. [a]is=+45,6° (metanol), op. 211—213°C. B) 29,00 g, A) részben kapott terméket 500 ml éterben szuszpendálunk, és 150 ml 1 n nátrium-hidroxidot adunk hozzá. A vizes oldatot elválasztjuk és éterrel mossuk. A vizes oldatot jég-só fürdőben hűtjük, és pH 1-ig tömény sósavat adunk hozzá, majd a kapott elegyet 1 órán át keverjük. A 2(S)-acetamido-4-(4-nitro-fenil)-vajsavat fehér szilárd anyagként különítjük el, (a]*6=-j-33,9° (metanol), op. 266°C. C) 18,65 g, B) részben kapott terméket 700 ml 6 n sósavval kezelünk, és a kapott elegyet 2,5 órán át forraljuk. Vákuumban való bepárlás után 2 (S)-amino-4-(4-nitro-fenil)-vajsav-hidrokloridot kapunk szilárd anyag formájában, amely 186—189°C-on olvad, [a]£6= =+46,9° (metanol). D) 19,30 g, C) részben kapott terméket 400 ml, hidrogén-kloriddal telített etanolban 1,5 órán át forralunk. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk, és a maradékot éterrel eldörzsöljük, így 2(S)-amino-4-(4-nitro-fenil)-vajsav-4 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
