199506. lajstromszámú szabadalom • Eljárás aminosav-származékok és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására

HU 199506 B

A következő példákban a szokásos feldolgozás kifejezés a következő eljárást jelenti: A reakcióé legyet kívánt esetben vízzel hígítjuk, majd semlegesítjük, éterrel vagy diklór-metánnal extraháljuk, elválasztjuk, a szerves fázist vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, bepároljuk és Kiesel-gélen történő kromatografálással és/vagy kristályosítással tisztítjuk.

1. példa

932 mg 2-amino-4- [ 1 S- (3S-hidroxi-4S- (N-tere-butoxi-karbonil-L-fenilalanil-N(im) -- (2,4-dinitro-fenil) -L-hisztidil-amino) -5-ciklohexil-pentanóil-amino) -3-metil-butil] -tiazol [”2-amino-4-(lS-(BOC-Phe-imi-DNP-His-AHCP-amino) -3-metil-butil) -tiazol”, előállítás: l-bróm-3S-BOC-amino-5-metil-hexán-2- -ont tiokarbamiddal metanolban 2-amino-4-- ( 1 S-BOC-amino-3-metil-butil) -tiazollá (olvadáspont: 142—144°C) alakítunk, a BOC csoportot. 4n sósavval dioxánban 'lehasítva 2-amino-4-(lS-amino-3-metil-butÍl)-tiazolt kapunk, amelyet BOC-AHCP-OH/DCCI/HOBt segítségével 2-amino-4- ( 1 S-BOC-AHCP-amino-3-metil-butil)-tiazollá alakítunk, a BOC csoportot lehasítjuk, BOC-imi-DNP-His-OH-val 2-amino-4- ( 1 S-BOC-imi-DNP-His-AHCP-amino-3-metil-butil) -tiazollá kondenzáljuk, a BOC csoportot ismét lehasítjuk és BOC-Phe-OH-val reagáltatjuk], 2 g 2-merkapto-etanol, 20 ml DMF és 20 ml víz elegyét keverés közben 20°C hőmérsékleten vizes nátrium-karbonát oldattal pH=8 értékre állítjuk és 2 órán keresztül ezen a hőmérsékleten keverjük. A szokásos feldolgozás után 0,71 g 2- -amino-4-(lS-(3S-hidroxi-4S-(N-terc-butoxi-karbonil-L-fenil-alanil-L-hisztidil-amino) -5- -ciklohexil-pentanoil-amino)-3-metil-butil ) - -tiazolt kapunk (”2-amino-4-(lS-(BOC-Phe-His-AHCP-amino) -3-metil-butil) -tiazol”), amelynek olvadáspontja 164—166°C.

A megfelelő imi-DNP-származékok hasításával analóg módon kapjuk a következő vegyületeket:

2-amino-4- ( 1 S-BOC-Phe-His-AHCP- amino) - -2S-metil-butil)-tiazol

Op.: 136—138°C

(2-amino-4-(lS-(BOC-amino) -2S-metil-butil)-tiazolból (op.: 144—146°C),

2-amino-4- ( 1S- (BOC-AHCP-amino) -2S-metil-butil)-tiazollá (op.: 127—129°C), 2-amino-4- ( 1S- (BOC-imi-DNP-His-AHCP-amino) -2S-metil-butil)-tiazolon (op.: 127—129°C) és 2-amino-4- (lS- (BOC-Pne-imí-DNP-His - -AHCP-amino) -2S-metil-butil) -tiazolon (op.: 117°C) át),

2-amino-4- ( 1S- (MC-Phe-His-AHCP-amino) - ■>2S-metil-butir) -tiazol

Op.: 140—141 °C (imi-DNP-származék, op.: 130—132°C),

2-amino-4- ( 1S- (PBB-His-AHCP-amino) -3-metil-butil)-tiazol

Op.: 117—120°C,

2-ureido-4- ( 1S- (MC-Phe-His-AHCP-amino) - -2S-metil-butil) -tiazol

Op.: 154°C (bomlik),

7

2-N’-metil-ureido-4-(lS-(MC-Phe-His-AHCP-amino)-2S-metil-butil)-tiazol, op.: 159°C (bomlik),

2-N’-etil-ureido-4-( 1S- (BOC-Phe-His-AHCP-amino)-2S-metil-butiI)-tiazol, Op.: 134— 136°C (2-amino-4- (IS- (BOC-Phe-imi-DNP--His-AHCP-amino)-2-metil-butil) - tiazolból (op.: 117°C) etil-izocianáttá 2-N’-etil-ureido-származékon (op.: 135°C, bomlik)*át), 2-(lS-(BOC-Phe-His-AHCP-amino) -2S-metil-butil)-4-etoxi-karbonil-tiazol, Op.: 115— 117°C,

2-( 1S- (MC-Phe-His-AHCP-amino) -2S-metil-bütil)-4-etoxi-karboniI-tiazol, Op.: 120— 122°C,

2- ( 1S- (BOC-Phe-His-AHCP-amino) -3-metil-butil)-4-N-(3-piridil-metil)-karbamoil-tiazol, op.: 137—140°C (2-(lS-BOC-amino-3-metil-butil)-tiazol-4-karbonsav-etiIészterből szabad savon (op.: 66—68°C),

2-(IS-(BOC-amino) -3-metil-butil )-4-N (3-piridil-metil)-karbamoil-tiazo!on (op.: 63—65°), 2-(l S-BOC-AHCP-amino-3-metil-butil)-4-N-(3-piridil-metil)-karbamoil-tiazolon (op.:92- 94°C) és 2-(lS-(BOC-Phe-imi-DNP-His -- AHCP-amino)-3-metil-butil)-4-N-(3-piridil-metil)-karbamoil-tiazolon (op.: 160°C, bomlik) át),

5- ( 1S- (BOC-Phe-His-AHCP-amino) -2S-metiI-butil)-tetrazol,

Op.: 117°C,

5-(IS-(PBB-His-AHCP-amino) -2S-metil-butil)-tetrazol,

Op.: 162°C,

5- ( 1S- (PBB-His-AHCP-amino) -3-metil-butí!)-- tetra zol,

Op.: 120°C,

5-(IPOC-Phe-His-AHCP-Ile-amino-metil) - -tetrazol,

Op.: 185—190°C (bomlik),

5-(BOC-Phe-His-AHCP-Ile-amino-metil)-tetrazol,

Op.: 167°C,

5-(MC-Phe-His-AHCP-Ile-amino-metil)-tetrazol,

Op.: 151 —154°C,

5-(PBB-His-AHCP-Ile-amino-metil)-tetrazol, Op.: 160—162°C,

5-(BOC-Phe-His-AHCP-Leu-amino-metil) -tetrazol,

Op.: 189°C (bomlik).

8

2. példa

1 g 2-amino-4- [lS-(BOC-Phe-(imi-BOM-His)-AHCP-amino)-3-metil-butil] - tiazolt (előállítható 2-amino-4-(lS- (H-AHCP-ami - no)-3-metil-butil)-tiazolból és BOC-Phe-(imi-BOM-His)-OH-ból) 10 ml metanolban oldunk, 0,5 tömeg%-os Pd/C katalizátoron 20°C hőmérsékleten és 1 bar nyomáson a hidrogénfelvétel befejeződéséig hidrogénezzük, szűrjük, bepároljuk és így 0,85 g 2-amino-4-(lS-(BOC-Phe-His-AHCP-amino)-3-metil-butil)-tiazolt kapunk, amelynek olvadáspontja 164—166°C.

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

5