199506. lajstromszámú szabadalom • Eljárás aminosav-származékok és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
HU 199506 B A megfelelő imi-BOM-származékból analóg módon állíthatók elő az 1. példában felsorolt vegyületek. 3. példa 1 g 2-(N’-m-nitrofenil-ureido) - 4 - (JS-BOC-Phe-His-AHCP-amino)-2S-metil-butil)-tiazol (olvadáspont 165°C (bomlik), előállítás 2-amino-4- [ 1S- (BOC-Phe- (imi-DNP-His) - -AHCP-amino)-2S-metil-butil] -tiazolt m-nitro-fenil-izocianáttal 2- (N’-m-nitro-fenil-ureido) - -4- [IS- (BOC-Phe-(imi-DNP-His)-AHCP-amino)-2S-metil-butil]-tiazollá alakítunk és az imi-DNP csoportot az 1. példával analóg módon lehasítjuk) 50 ml metanolban felvett oldatát 1 g 5 tömeg%-os Pd/C katalizátoron 20°C hőmérsékleten és 1 bar nyomáson a hidrogénfelvétel befejeződéséig hidrogénezzük. Ezután szűrjük és bepároljuk. így 0,8 g 2- (N’-m-amino-fenil-ureido) -4- ( 1S- (BOC-Phe-His-AHCP-amino)-2S-metil-butil)-tiazolt kapunk, amelynek olvadáspontja 178°C (bomlik). 4. példa A megfelelő imi-DNP-számazékok (vagy imi-BOM-származékok) hasításával az 1. példával (vagy 2. példával) analóg módon kapjuk a következő vegyületeket: 5-((2-benzil-heptanoil)-His-AHCP-Ile-amino-metil)-tetrazol, op.: 169—171°C, 5-(morfolino-acetil-Phe-His-AHCP-Ile-amino-metil)-tetrazol, Op.: 187—190°C 5-(2-(2-piridiI)-etoxi-karboniI-Phe-His-AHCP-Ile-amino-metil) -tetrazol Op.: 150°C (bomlik), 5-[bisz - ( 1 -naftil-metil)-acetil-His-AHCP-Ile-amino-metil]-tetrazol, Op.: 165—169°C. 5- [2S-izopropil-4S-hidroxi-5S- (BOC-Phe-His-amino) -7-metil-oktanoil-Leu-amino-metil] - -tetrazol, Op.: 193°C. 5- [2S-izopropil-4S-hidroxi-5S- (morfolino-acetil-Phe-His-amino)-7-metil-oktanoil-Leu-amino-metil]-tetrazol, Op.: 169—172°C, 5-(3,3-dimetil-butiril-Phe-His-AHCP-Ile-amino-metil)-tetrazol, Op.: 185—189°C, 5- [1 S- (bisz ( 1 -naftil-metil) -acetil-His-AHCP-Ile-amino)-3-metil-butil]-tetrazol, Op.: 162°C (bomlik). Gyógyszerkészítmények előállítása: A példa: Injekciós készítmény 100 g 2-amino-4- ( 1 S-BOC-Phe-His-AHCP-amino-3-metil-butil)-tiazol és 5 g dinátrium-hidrogén-foszfát 3 liter kétszer desztillált vízben felvett oldatát 2n sósavval pH—6,5 értékre állítjuk, sterilen szűrjük, injekciós üvegekbe töltjük, steril körülmények között iiofilizáljuk és sterilen lezárjuk. Minden injekciós üveg 500 mg hatóanyagot tartalmaz. B. példa: Szuppozitórium 500 g 5-(BOC-Phe-His-AHCP-Leu-amino-metil)-tetrazol, 100 g szójalecitin és 1400 g 9 kakaóvaj elegyét megolvasztjuk, formába öntjük és hagyjuk lehűlni. Minden szuppozitórium 500 mg hatóanyagot tartalmaz. SZABADALMI IGÉNYPONTOK 1. Eljárás (I) általános képletű aminosav-származékok előállítására, a képletben X jelentése R'-O-CO- vagy R'-CO- általános képletű csoport, ahol R1 jelentése 1—8 szénatomos alkilcsoport, amely adott esetben fenilcsoporttal, morfolinocsoporttal, piridilcsoporttal vagy 2-naftilcsoporttal szubsztituálva van, valamint morfolinocsoport, Z jelentése 1 vagy 2 pepitidszerűen egymáshoz kapcsolódó aminosavcsoport az alábbiak közül: Phe és/vagy His, R2 jelentése hidrogénatom, R3 jelentése 1—4 szénatomos alkilcsoport vagy cikloalkilrészében 5—6 szénatomos és alkilrészében 1—4 szénatomos cikloalkil-alkil-csoport, R4 jelentése hidroxilcsoport, n értéke 1 vagy 2, R5 jelentése n=l esetben hidrogénatom, n=2 esetben hidrogénatom és 1—4 szénatomos alkilcsoport, E jelentése 0—1 peptidszerűep kapcsolódó aminosavcsoport az alábbiak közül: Ile vagy Leu, R6 jelentése hidrogénatom, R7 jelentése hidrogénatom vagy 1—4 szénatomos alkilcsoport, s értéke 1, D jelentése aminocsoporttal, ureidocsoporttal, 1—4 szénatomos alkil-ureido-csoporttal, aminofenil-ureido-csoporttal, 1—4 szénatomos alkoxi-karbonil-csoporttal vagy piridil-metil-karbamoil-csoporttal szubsztituált tiazolilcsoport vagy tetrazolilcsoport, azzal jellemezve, hogy a) His aminosavcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállításához valamely, az (I) általános képletnek megfelelő, de a His helyén N(im)-R -His csoportot tartalmazó vegyületet, R'4 jelentése amino védőcsoport, X, R2, R3, R4, n, R5, E, R6, R7, s és D jelentése a tárgyi körben megadott, szolvolizáló vagy hidrogenizáló szerrel kezelünk, vagy b) valamely, az (I) általános képletnek megfelelő, de az aminocsoport helyett egy nitrocsoportot tartalmazó vegyületet redukálunk. 2. Eljárás gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely 1. igénypont szerint előállított (I) általános képletű aminosavszármazékot, a képletben X. Z, E, D, R2, R3, K4, R5. R6, R7, n és s jelentése az 1. igénypontban megadott, gyógyszerészeti célra alkalmas vivőanyaggal és/vagy gyógyszerészeti segédanyaggal kevérűnk össze és a keveréket adagolásra ajkalmas gyógyszerkészítménnyé alakítjuk. 10 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 6 1 lap rajz képletekkel
