199506. lajstromszámú szabadalom • Eljárás aminosav-származékok és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
HU 199506 B port a DNP és BOM, valamint CBZ, FMOC, benzilcsoport és acetilcsoport. A kiindulási anyagként alkalmazott (I) általános képletű vegyületek funkciós származékai az aminosav-szintézis és peptidszintézis szokásos módszereivel előállíthatok, például az idézett irodalmakban leírt módon. Az (I) általános képletű vegyületek felszabadítását a funkciós származékból az alkalmazott védőcsoporttól függően végezhetjük például erős savval, célszerűen trifluor-ecetsavval vagy perklórsavval, valamint más, erős, szervetlen savval, így sósavval vagy kénsavval, erős szerves karbonsavval, így txiklór-ecetsavval vagy szulfonsavval, így benzol- vagy p-toluol-szulfonsavval. Az eljárás megvalósítható inert oldószer jelenlétében is, de ez nem minden esetben szükséges. Inert oldószerként előnyösen alkalmazhatók a szerves oldószerek, például karbonsavak, így ecetsav, az éterek, így tetrahidrofurán vagy dioxán, az amidok, így dimetil-formamid (DMF), a halogénezett szénhidrogének, így diklór-metán, valamint az alkoholok, így metanol, etanol vagy izopropanol, továbbá a víz. Felhasználhatók a fent említett oldószerek elegyei is. A trifluor-ecetsavat általában feleslegben alkalmazzuk további oldószer felhasználása nélkül, a perklórsavat ecetsav és 70%-os perklórsav 9:1 arányú elegye formájában alkalmazzuk. A lehasítás reakcióhőmérséklete általában 0—50°C, előnyösen 15—30°C (szobahőmérséklet). A BOC csoport előnyösen lehasítható például 40%-os trifluor-ecetsavval metilén-kloridban vagy mintegy 3—5n sósavval dioxánban 15—30°C közötti hőmérsékleten, az FMOC csoport mintegy 5—20%-os, dimetil-formamidos dimetil-amin, dietil-amin vagy piperidin-oldattal 15—30°C közötti hőmérsékleten. A DNP csoport lehasítható például mintegy 3—10%-os, dimetil-formamid/vizes 2-merkapto-etanol oldattal is 15—30°C közötti hőmérsékleten. A hidrogenolitikusan lehasítható védőcsoportok (például BOM, CBZ vagy benzilcsoport) eltávolíthatók például hidrogénnel kezelve katalizátor (például nemesfém katalizátor, így palládium, célszerűen hordozón, így szénen) jelenlétében is. Oldószerként felhasználhatók a fent felsorolt oldószerek, előnyösen például az alkoholok, így metanol vagy etanol, valamint az amidok, így dimetil-formamid. A hidrogenolízist általában 0— 100°C közötti hőmérsékleten és 1—200 bar közötti nyomáson, előnyösen 20—30°C hőmérsékleten és 1 —10 bar nyomáson végezzük. A CBZ csoport hidrogénülízise megvalósítható például 5—10%-os Pd/C katalizátoron metanolban 20—30°C közötti hőmérsékleten. Az (I) általános képletű vegyületek előállíthatok továbbá olyan vegyületek redukciójával is, amelyek aminocsoport helyén nitrocsoportot tartalmaznak, például katalitikus 4 5 hidrogénezéssel a hidrogenolízis fent megadott körülményei között. Az új (I) általános képletű vegyületek gyógyszerkészítmények előállítására felhasználhatók, amelynek során legalább egy hordozóanyaggal vagy segédanyaggal megfelelő adagolási formává alakíthatók. Az így kapott készítmény gyógyszerként az állat- és humángyógyászat területén felhasználható. Hordozóanyagként alkalmazhatók szerves vagy szervetlen anagok, amelyek enterális (például orális vagy rektális) vagy parenterális adagolásra alkalmasak vagy inhalációs spray formájában felhasználhatók és az új vegyületekkel nem reagálnak. Ilyenekre példaként említhető a víz, növényi olaj, benzil-alkohol, polietilénglikol, glicerin-triácetát, és más zsírsav-gliceridek, zselatin, szójalecitin, szénhidrátok, így laktóz vagy keményítő, magnézium-sztearát, talkum, cellulóz. Orális adagolásra alkalmasak elsősorban tabletta, drazsé, kapszula, szirup, vagy cseppkészítmények, elsősorban gyomorsav rezisztens bevonattal vagy kapszula bevonattal ellátott speciális lakk-tabletták és kapszulák. Rektális adagolásra alkalmasak a szuppozitóriumok, parenterális adagolásra az oldatok, előnyösen olajos vagy vizes qldatok, valamint szuszpenziók, emulziók is implantátumok. Inhalációs spray formájában történő alkalmazáshoz felhasználhatók az olyan spray-k amelyek a hatóanyagot oldott vagy szuszpendált állapotban tartalmazzák megfelelő hajtógáz-elegyben, például fluor-klór-szénhidrogénben. Ehhez a hatóanyagot célszerűen mikronizált formában alkalmazzuk adott esetben egy vagy több további fiziológiailag alkalmazható oldószer, például etanol mellett. Az inhalációs oldat szokásos inhalátorok segítségével adagolható. Az új vegyületek liofilizálhatók és a kapott liofilizátum például injekciós készítmény előállítására felhasználható. Az adott készítmények sterilizálhatok és/vagy konzerváló-, stabilizáló-segédanyagokat és/vagy nedvesítőszereket, emulgeátorokat, ozmotikus nyomást befolyásoló sókat, pufferanyagokat, színezékeket és aromaanyagokat tartalmaznak. Kívánt esetben tartalmazhatnak egy vagy több vitamint. Az új hatóanyagokat általában más, kereskedelmi forgalomban lévő peptidekkel, első sorban a 77 028. számú európai közrebocsátási iratban ismertetett peptidekkel analóg módon adagoljuk, a dózis előnyösen mintegy 100 mg—30 g, elsősorban 500 mg—5 g dózisegységenként. A napi dózis általában, mintegy 2—600 mg/kg testtömeg. Az adott dózist a kezelni kívánt betegtől és más egyéb faktoroktól, így az adott hatóanyag hatékonyságától, a beteg korától, testsúlyától, általános egészségi állapotától, nemétől, étrendjétől, az adagolás időpontjától és módjától és a kiválási sebességtől és gyógyszerkombinációtól, valamint a betegség súlyosságától függ. Előnyösen paranterális adagolást alkalmazunk. 6 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
