199506. lajstromszámú szabadalom • Eljárás aminosav-származékok és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
HU 199506 B A találmány tárgya eljárás új aminosav-származékok és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására. A találmány tárgya közelebbről eljárás az új (I) általános képletű aminosav-származékok előállítására, a képletben X jelentése R'-O-CO- vagy R'-CO- általános képletű csoport, ahol R! jelentése 1—8 szénatomos alkilcsoport, amely adott esetben fenilcsoporttal, morfolinocsoporttal, piridilcsoporttal vagy 2-naftilcsoporttal szubsztituálva van, valamint morfolinocsoport, Z jelentése 1 vagy 2 peptidszerűen egymáshoz kapcsolódó aminosav-csoport az alábbiak közül: Phe és/vagy His, R2 jelentése hidrogénatom, R3 jelentése 1—4 szénatomos alkilcsoport vagy cikloalkilrészében 5—6 szénatomos és alkilrészében 1—4 szénatomos cikloalkil-alkil-csoport, R4 jelentése hidroxilcsoport, n értéke 1 vagy 2, R5 jelentése n=l esetben hidrogénatom, n=2 esetben hidrogénatom és 1—4 szénatomos alkilcsoport, E jelentése 0—1 peptidszerűen kapcsolódó aminosav-csoport az alábbiak közül: lie vagy Leu, R6 jelentése hidrogénatom, R7 jelentése hidrogénatom vagy 1—4 szénatomos alkilcsoport, s értéke 1, D jelentése aminocsoporttal, ureidocsoporttal, 1—4 szénatomos alkil-ureidocsoporttal, aminofenil-ureidocsoporttal, 1—4 szénatomos alkoxi-karbonil-csoporttal vagy piridil-metil-karbamoil-csoporttal szubsztituált tiazolilcsoport vagy tetrazolilcsoport. Hasonló vegyületek ismertek a 77 028, 81 783., 184 855. számú európai szabadalmi leírásokból. A találmány feladata, hogy előnyös farmakológiái tulajdonságokkal rendelkező vegyületeket dolgozzunk ki. Azt találtuk, hogy az (I) általános képletű vegyületek előnyös tulajdonságokkal rendelkeznek. Elsősorban gátolják az emberi plazma renin aktivitását. Ez a hatás kimutatható például F. Fyhrquist és munkatársai módszerével (Clin. Chem., 22, 250—256 (1976). Megjegyezzük, hogy ezek a vegyületek a renin specifikus gátlói, más aszpartil-proteinázok (például pepszin és katepszin D) gátlására általában lényegesen nagyobb koncentráció szükséges. A új vegyületek gyógyszerként felhasználhatók az emberi és állatgyógyászatban, elsősorban szív, keringési és véredény megbetegedések kezelésére és megelőzésére, ezen belül hipertónia, szívelégtelenség és hiperaldoszteronizmus kezelésére és megelőzésére. Az új vegyületek felhasználhatók továbbá diagnosztikai célokra is, hipertóniában vagy hiperaldoszteronizmusban szenvedő betegnél 1 2 a patológiás állapot fenntartásához szükséges renin aktivitás pótlás meghatározására. A leírásban alkalmazott rövidítések a következő aminosavak -NR-CR’R”-CO- általános képletű aminosav-maradékát jelölik, ahol R,R’ és R” az adott aminosavra jellemző ismert csoportokat jelentik: AHCP -NH-CH- (ciklohexil-metil) -CHOH-CH2-CO-csoport, His hisztidin N(im)-alkil-His az imidazolgyűrű 1-helyzetben szubsztituált hisztidin He izoleucin Leu leucin Phe fenilalanin BOC terc-butoxi-karbonil-csoport CBZ benzil-oxi-karbonil-csoport DNP 2,4-dinitro-fenil-csoport imi-DNP 2,4-dinitro-fenil-csoport az imidazolgyürű 1-helyzetében BŐM benzil-oxi-metil-csoport imi-BOM benzil-oxi-metil-csoport az imidazolgyűrű 1-helyzetében ETOC etoxi-karbonil-csoport FMOC 9-fluorenil-metil-karbonil-csoport PBB 4-fenil-2-benzil-butiril-csoport IPOC izopropoxi-karbonil-csoport MC morfolino-karbonil-csoporf DCCI diciklohexil-karbodiimld HOBt 1-hidroxi-benzotriazol. A cikloalkil-alkil-csoport előnyösen ciklopentil-metil-csoport, 2-ciklopentil-etil-csoport, ciklohexil-metil-csoport vagy 2.-ciklohexil-etil-csoport. Rl előnyös jelentése metilcsoport, etilcsoport, propilcsoport, izopropilcsoport, butilcsoport, izobutilcsoport, vagy terc-butil-csoport, valamint morfolinocsoport. R5 előnyös jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport, valamint etilcsoport, propilcsoport, izopropilcsoport, butilcsoport vagy izobutilcsoport. R3 előnyös jelentése ciklohéxil-metil-csoport, valamint metilcsoport, etilcsoport, propilcsoport, izopropilcsoport, butilcsoport, izobutilcsoport vagy szek-butil-csoport. R7 előnyös jelentése hidrogénatom, metil-, etil-, izobutil- vagy szek-butil-csoport. X előnyös jelentése alkoxi-karbonil-csoport így ETOC, IPOC, vagy BOC, CBZ, alkanoilcsoport, így acetilcsoport, propionilcsoport, butirilcsoport vagy izobutíríícsoport, feníl-alkanoil-csoport, így fenil-acetil-csoport, 2- vagy 3-fenil-propionil-csoport, 4-fenil-butirilcsoport vagy MC, ezen belül elsősorban BOC vagy MC, továbbá ETOC, IPOC, 4-fenil-butiril-csoport és CBZ. Z előnyös jelentése 2 vagy 1 peptidszerűen kapcsolódó aminosav-maradék. így Z előnyös jelentése: His, Phe-His vagy Phe. E előnyösen nincs jelen, vagy jelentése Ile vagy Leu. D előnyös jelentése 2-amino-4-tiazoliLesöpört, 2-ureido-4-tiazolil-csoport, 4-(metoxi-karbonil)-2-tiazolil-csoport, 4-(piridil-metil-2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
