199505. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új, a 17-es helyzetben 3-,4-vagy 6-tagú spiro-gyűrűt tartalmazó szteroidok és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
7 HU 199505 B 8 R1 R2 X (15) képletű csoport-ch3-CH2 (15) képletű csoport-ch3 (ch2)2 (15) képletű csoport-ch3 (ch2)4 1. példa ( 17R) -11 -béta- [4-(dimetil-amino) -fenil] -spiro- (ösztra-4,9-dién-17,2’-oxetán ) -3-on À lépés (1,1 -Dimetil-etil) -3,3- [ ( 1,2-etándii! ) -bisz-oxi] -17-béta-hidroxi-19-nor-17-alfa-pregna-5(10),9(1 l)-dién-21-oát 568 cm3 0,51 mólos lítium-diizopropil-amid 1,4 liter tetrahidrofuránnal készített oldatát —73°C-ra hűtjük. Az oldathoz —73------72°C-on 37,3 cm3 terc-butil-acetátot adunk 20 perc alatt és 1 órán keresztül —73°C-on kevertetjük. A hőmérsékletet azután —60°C-ra engedjük felmelegedni és a reakcióelegyhez 30 perc alatt 17,38 g ciklikus (ösztra-5 ( 10) ,9(11)-dién-3,17-dion) -3,3-( 1,2-etándii 1 ) -acetál 260 cm3 tetrahidrofuránnal készített oldatát adjuk és 20 percig —60°C-on kevertetjük. A reakcióelegy hőmérsékletét 0°C-ra emeljük és 15 perc alatt hozzáadunk 520 cm3 telített, vizes ammónium-klorid oldatot. Ezután 1 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük a reakcióelegyet, majd dekantáljuk és a vizes fázist metilén-kloriddal extraháljuk. A szerves fázisokat telített vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, szárítjuk, majd az oldószert lepároljuk. A maradékot szilícium-dioxidon kromatografáljuk, az eluáláshoz ciklohexán/etil-acetát/trietil-amin 95: :5:0,001 arányú keverékét alkalmazzuk. 20,3 g kívánt terméket izolálunk. NMR spektrum (CDC13 + 1 csepp C5D5N): 3,97 ppm: etilén-dioxid H-ja 3-heIyzetbeh 5,6 ppm: Hu 0,9 ppm: H,g 4,55 ppm: OH 1,47 ppm: tBu H-ja. A lítium-diizopropil-amid előállítását House and Coll.: J. Org. Chem. 43, 704 (1978) szerint végezzük. 68 cnr diizopropil-aminból kiindulva a kívánt terméket oldatban állítottuk elő: titer 0,51 mól. B lépés 17,21-dihidroxi-19-nor-17-alfa-pregna-5- -(10),9(ll)-dién-3-on ciklikus (1,2-etándiil) -acetálja A fentiekben előállított termékből 20,3 g-ot inert atmoszférában 400 cm3 tetrahidrofuránban oldunk és 5 perc alatt 18°C és 22°C közötti hőmérsékleten hozzáadunk 14,38 g lítiu'm-aluminium-hidridet. 40°C-on 1 órán keresztül melegítjük a reakcióelegyet. Ezután újra 15 és 20°C közötti hőmérsékletre hűtjük le és hozzáadunk 600 cm3 metilén-kloridot. A hőmérsékletet azután 0 és 5°C közé állítjuk be és lassan hozzáadunk 130 cm3 telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát ol- 15 datot. A kapott csapadékot szűrjük és eldörzsölve metilén-kloriddal mossuk, majd a szíirletet dekantáljuk és a vizes fázist metilén-kloriddal extraháljuk. A szerves fázisokat __ telített vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, szárítjuk és az oldószert lepároljuk. A maradékot éterrel eldörzsöljük, elválasztjuk és vákuumban szárítva 12,47 g kívánt terméket kapunk. _ NMR spektrum (CDC13 -+- 1 csepp CSDSN): 3.96 ppm: etilén-dioxi H-ja 5,59 ppm: H,, 0,88 ppm: H,g 3.97 ppm: H2, 3,33 ppm: OH H-ja. 30 C lépés Spiro- (őszt ra-5 ( 10) ,9 ( 1 l)-dién-17,2’-oxetán)-3-on (17R)-ciklusos ( 1,2-etán diil )-acetálja 12,47 g fentiekben előállított vegyületet 35 250 cm3 piridinben oldunk. Lassanként hoz; záadunk 24,94 g tozil-kloridot és 2 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük a reakcióelegyet. Ezután jeget és vizet adunk hozzá, etill-acetáttal extraháljuk, a szerves fá- 40 zisokat telített vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, szárítjuk és toluol segítségével szárazra pároljuk. A kapott 19,80 g tozilátot 890 cm3 5% -os etanolos kálium-hidroxidban szuszpendáljuk és reflux hőmérsékleten ke- 45 vertetjük 40 percig. Az etanölt vákuumban ledesztilláljuk, vizet és jeget adunk az elegyhez, 10 percig kevertetjük, a csapadékot elválasztjuk, vízzel semlegesre mossuk, metilén-kloridban oldjuk, a vizet dekantáljuk, szá- 50 rítjuk és az oldószert lepároljuk. A maradékot szilícium-dioxidon kromatografáljuk, eluálószerként ciklohexán/etil-acetát/trietil-amin 90:10:0,001 arányú keverékét alkalmazzuk és így 8,97 g kívánt terméket izolálunk. Op.: 55 136°C. NMR-spektrum (CDC13): 3,99 ppm: etilén-dioxid H-ja 5,64 ppm: H<j, 0,76 ppm: H,g 4,30—4,50 ppm: H2I. D lépés 5-alfa, 10-alfa-epoxi-spiro- (ösztra-9 (11)én-17,2’-oxetán)-3-on (17R)-ciklikus (1,2- -etán-diil)-acetálja és 5-béta,10-béta-epoxi-izomerje ®5 Az előzőekben előállított 8,97 g terméket 5
