199505. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új, a 17-es helyzetben 3-,4-vagy 6-tagú spiro-gyűrűt tartalmazó szteroidok és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására

HU 199505 B

180 cm3 metilén-kloridban feloldjuk, hozzáadunk 9 cm3 hexaklór-acetont, majd az elegyet —30°C-ra hütjük és 15 perc alatt —33— —31°C-on 27 cm3 50%-os hidrogén-peroxidot adunk hozzá, majd 3 órán keresztül kevertetjük 0—2°C-on. A reakcióelegyet 300 cm3 telített nátrium-karbonát oldatra öntjük, 15— 20°C-on nátrium-tioszulfátot adagolunk hozzá, amíg a peroxid el nem tűnik. Az elegyet dekantáljuk, majd a vizes fázist metilén-kloriddal extraháljuk. A szerves fázisokat vízzel, majd telített nátrium-klorid oldattal mossuk, szárítjuk és szárazra pároljuk. A maradékot szilícium-dioxidon kromatografáljuk, eluálószerként ciklohexán/etil-acetát/trietil-amin 80:20:0,001 arányú keverékét alkalmazva, és így 1,82 g 5-béta,10-béta-epoxi-származékot és 5,36 g 5-alfa,10-alfa-epoxi-származékot izolálunk.

IR spektrum (CHC13): alfa-epoxi: 973 cm-1 : 823 cm“' béta-epoxi: 981 cm 1 : 830 cm-1.

NMR spektrum (CDC13) : alfa-epoxi: 0,76 Hlg

3,92 ppm ketál 6,09 ppm Hn

4,30—4,46 ppm H2, béta-epoxi: 0,75 ppm Hlg : 3,91 ppm ketál : 5,92 ppm Hn : 4,30—4,46 ppm H2,.

E lépés

5-alfa-hidroxi-11 -béta- [4-(dimetil-amino)-fenil] -spiro-(ösztra-9-én-17,2’-oxetán)-3- -on (17R)-ciklikus ( 1,2-etándiil)-acetálja Inert atmoszférában feloldunk 0,861 g 5-alfa-10-alfa-epoxid-származékot (amelyet a D lépésben állítottunk elő) 18 cm3 tetrahidrofuránban. Hozzáadunk 24 mg réz(I)-kloridot, az elegyet 0 és 5°C közötti hőmérsékletre hűtjük, és 30 perc alatt hozzáadunk 8,3 cm3 4-dimetil-amino-fenil-magnézium-bromidot 0,87 mólos tetrahidrofurános oldat formájában és egy órán keresztül ezen a hőmérsékleten kevertetjük a reakcióelegyet. Ezután 15—20°C hőmérsékleten 40 cm3 telített vizes ammónium-klorid oldatba öntjük, 20 percig kevertetjük, majd dekantáljuk és a vizes fázist etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázisokat telített nátrium-klorid oldattal mossuk, szárítjuk és szárazra pároljuk. A maradékot szilícium-dioxidon kromatografáljuk, eluálószerként ciklohexán/etil-acetát/trietil-amin 70:30:0,001 arányú keverékét alkalmazzuk. 1 g kívánt terméket kapunk. Op.: 178°C. NMR spektrum (CDC13): 4,00 ppm: H etilén-dioxid

2,91 ppm: H dimetil-amino

4,28—4,45: H„ és H„

0,40 ppm: Hlg 4,31 ppm: OH.

9

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

10

F lépés

(17R)-11-béta- (4-(dimeíil-amino) -fenil] --spiro(ösztra-4,9-dién-17,2’-oxetán)-3-on

0,944 g előzőekben előállított terméket 6,6 cm3 70%-os ecetsavban oldunk, 41—43°C-ra melegítjük és 2 óra 15 percig kevertetjük. Ezután 0°C és 5°C közötti hőmérsékletre hűtjük, ammóniát adunk hozzá, amíg a pH 8 fölötti értéket el nem éri, metilén-kloriddal extraháljuk, telített nátrium-klorid oldattal mossuk és szárazra pároljuk. A maradékot szilícium-dioxidon kromatografáljuk, eluálószerként ciklohexán/etil-acetát 80:20 arányú keverékét alkalmazzuk és a kívánt termékből 0,468 g-ot kapunk. Izopropanolból történő átkristályosítás után a termék olvadáspontja 108°C.

IR spektrum (CHC13): konjugált keton: 1654 -1 C=C : 1612 cm"'

aromás : 1561 cm 1

UV spektrum (EtOH): max. 260 nm e= 17,400

max. 302 nm e=20,500

EtOH HC1 0,1N

max. 300 nm e= 18,900

infl. 218—240 nm NMR spektrum (CDC13): 2,92 ppm: H dimetil-amino 5,76 ppm: H4 0,48 ppm: Hlg 4,40 ppm: Hu és H2,

6,671

7,07

aromás

2. példa

( 17R)-11-béta- [4-(metil-tio)-fenil] -spiro- (ösztra-4,9-dién- 17,2’-oxetán) -3-on A lépés

5-alfa-hidröxi-11 -béta- [4- (metil-tio)-fenilj-spiro(ösztr-9-én) -17,2’-oxetán) -3-on ( 17R}-ciklikus (l,2-etándiil)-acetálja Inert atmoszférában 0—5°C-ra hűtünk 15 percen keresztül 55,3 cm3 0,81 mólos tetrahidrofurános 4- (metil-tio) -fenil-magnéziumot és 0,148 g réz(I)-kloridot. 25 perc alatt 3,5—5°C közötti hőmérsékleten hozzáadunk 5,36 g5-alfa-10-alfa-epoxi-spiro(ösztra-9(l 1)-én-I7,2’-oxetán)-3-on (17R) -ciklikus (1,2- -etán-diil)-acetál 53 cm3 tetrahidrofuránnal készített oldatát és másfél órán keresztül 0 és 5°C közötti hőmérsékleten kevertetjük. Ezután az 1. példa E lépésében leírtak szerint járunk el és így 0,24 g kívánt terméket kapunk.

NMR spektrum (CDC13)

2,46 ppm: H3C-S

3,9—4,1 ppm: etilén-dioxid H-ja

0,38 ppm: H,g

4,30—4,45 ppm: H„, H21 és OH

7,16 ppm: aromás.

B lépés

( 17R) -11 -béta- [4- (metil-tio) -fenil j -spiro(ösztra-4,9-dién-17,2’-oxetán)-3-on

6