199505. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új, a 17-es helyzetben 3-,4-vagy 6-tagú spiro-gyűrűt tartalmazó szteroidok és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
HU 199505 B letű csoportot tartalmazó D gyűrűvel rendelkezik, majd ezt a terméket egy részleges vagy teljes hidrogénezésnek vetjük alá, vagy egy CH3C02AIk képletű vegyülettel reagáltatjuk és így a fenti (D-2) csoportot tartalmazó vegyületet állítjuk elő, amelyet ezután redukálunk és így egy (VII) általános képletű vegyületet kapunk, a képletben X’ és R2 jelentése megegyezik a korábban megadott jelentésekkel, majd a kapott (VII) általános képletű vegyületet ciklizáiószerrel reagáltatva kapjuk a (VIII) általános képletű vegyületet, ahol a képletben R2 és X’ jelentése a fenti, a (VIII) általános képletű vegyületet epoxidképző reagenssel reagáltatva kapjuk a (IX) általános képletű vegyületet, amelyet azután (R,)2CuLi vagy R,MgHal képletű vegyülettel reagáltatunk réz(I)- vagy réz(II)-sók vagy (R,)2CuCNLi2 jelenlétében és így a kívánt (II’) általános képletű vegyületeket kapjuk. A fentebb ismertetett eljárás egy előnyös kivitelezési módja szerint a (IV) általános képletű vegyületeknek (II’) általános képletű vegyületekké történő átalakításánál a ciklizálószer toluol-szulfonil-klorid vagy metán-szulfonil-klorid piridin jelenlétében. A H-C=C-(CH2)2OH képletű vegyület és az (V) általános képletű vegyület reakcióját előnyösen kálium-terc-butilát vagy butil- vagy metil-lítium jelenlétében végezzük oldószérben, például tetrahidrofuránban. A CH3C02Alk képletű vegyülettel végzett reakciót (a képletben Alk jelentése előnyösen terc-butil-csoport) lítium-diizopropil-amid jelenlétében végezzük oldószerben, például tetrahidrofuránban. A (D-l) csoportot tartalmazó vegyület hidrogénezését például szénhordozóra vitt palládium és metanol elegyével vagy benzolos vagy benzolos/etanolos klór-trisz-trifenil-foszfino-ródiummal és hidrogénezéssel végezzük. A részleges hidrogénezést hidrogénnel végezhetjük, aminnal, például kinolinnal vagy trietil-aminnal mérgezett bárium-5-szulfátra vitt palládium jelenlétében oldószerben, például etil-acetátban. A (D-2) csoportot tartalmazó termékek redukcióját előnyösen lítium-alumínium-hid- 5 riddel végezhetjük, például tetrahidrofuránban. Az epoxidgyűrű kialakítását a 17,20-helyzetben előnyösen trimetil-szulfónium-jodiddal végezhetjük kálium-terc-butilát jelenlétében 10 oldószer- vagy oldószer-keverékben, például tetrahidrofurán és dimetil-szulfoxid keverékében. A (III) általános képletű vegyületeket a (IV) általános képletű vegyületekből állít- 15 hatjuk elő dehidratáló reagenssel, amely a keto-funkció felszabadítására is képes, és amelyet a korábban említett reagensek közül választunk, előnyös reagens a híg ecetsav és a metanolos sósav. 20 Ezt a reakciót egyébként a fentebb említett (I) általános képletű vegyületből kiindulva is elvégezhetjük, a (IV) általános képletű vegyület izolálása nélkül. Az (I) általános képletű vegyületek részleges vagy 25 teljes hidrogénezési reakcióját ugyanis az a reakció követi, amelyben eltávolítjuk a ketocsoport védőcsoportját. A (VIII) általános képletű vegyületekből a (IX) általános képletű vegyületek előál- 30 lításához használt epoxidképző reagens a hidrogén-peroxid hexafluor-acetonban. A nem-kívánatos béta-izomert kromatográfiával választjuk el. A reagens, amellyel a (IX) általános kép- 36 letű vegyületet reagáltatjuk, előnyösen az RjMgBr és a reakciót réz(I)-klorid jelenlétében végezzük. A következőkben a kísérleti részben példákon keresztül mutatjuk be az ilyen ké- 40 szítmények előállítását. A példákon kívül, amelyekkel a találmányt illusztrálni kívánjuk, a következő termékek állíthatók elő a találmány szerinti eljárással: az (I) általános képletű termék, ahol a képletben R,, R2 és X jelentését a követke- 45 ző táblázatban tüntetjük fel, és a spiro-éter oxigénatomja a 17-béta-helyzetben található. 6 R1 R2 X (17) képletű csoport-ch3-CH2 (17) képletű csoport-ch3 (ch2)2 (17) képletű csoport-ch3 (ch2)4 (16) képletű csoport-CHj “CH2 (16) képletű csoport-ch3 (ch2)2 (16) képletű csoport-ch3 (ch2)4 4
