199504. lajstromszámú szabadalom • Eljárás nukleinsavszármazékok és ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
HU 199504 B — poliinozinsav.poli (citidilsav-uridilsav), melynek S értéke 4—13 különösen azok, amelyekben a molekulák bázisszáma a maximális molekulaeloszláson belül 100—600; — poliinozinsav.poli (citidilsav-4-tiofuridilsav), melynek S értéke 4—13, különösen azok, amelyekben a molekulák bázisszáma a maximális molekulaeloszláson belül 100—600; A találmány szerinti nukleinsavszármazékok előállítására a fenti (I) — (V) polimerszármazékok vagy polimerek foszfát oldalláncai úgy hasíthatok, hogy a polimerek vagy polimerszármazékok kismolekulájú anyagokká alakíthatók. A polimerek vagy polimerszármazékok hasítását hőbontással (később részletezzük), valamint alkálikus hidrolízissel vagy RN- ázzal végzett parciális hidrolízissel végezhetjük. A találmány szerinti eljárás előnyös hatását, amely magában foglalja (1) a fiziológiai aktivitás fokozását és (2) a biztonságosság fokozását, csak a találmány szerinti eljárással előállított nukleinsavszármazékok azon tulajdonságainak a segítségével lehet elérni, hogy ezeknek a nukleinsavszármazékoknak a molekulaméret eloszlása bizonyos határok közé esik, mivel a foszfát-oldalláncokat a származékokban hasítjuk, ezzel a származékokat kismolekuláju anyagokra bontjuk. A találmány szerinti eljárással előállított nukleinsavszármazékok fiziológiai aktivitása különösen előnyös a gyógyszerkészítmények előállítása szempontjából. A találmány szerinti eljárással előállított nukleinsavszármazékok erős karcinosztatikus aktivitást mutatnak, amelyet a következőkben részletezünk. Ez csak egyike a különböző fiziológiai aktivitásoknak, amelyeket a találmány szerinti eljárással előállított nukleinsavszármazékok mutatnak. A találmány szerinti eljárással előállított, poli-I.poli-C csoportot tartalmazó nukleinsavszármazékok további fiziológiai tulajdonságaiként megemlíthető még a TNF-termelő képesség, interferon-termelő képesség, interleukin-2-termelő képesség, befolyásolása, (emelése), makrofág-aktiváló képesség, NK sejt aktiváló képesség, tumor sejtek szétszóródását gátló aktivitás, tumor sejtek ontódiát gátló aktivitás humán tumor sejteket hordozó meztelen egerekben, tumor sejtek metasztázisát gátló aktivitás tüdőben, stb. A találmány szerinti eljárással előállított nukleinsavszármazékok lényegesen biztonságosabbak, mint a szokásos poli-I.poli-C vegyületek, például az interferon-indukálószerek. Ennek megfelelően a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek alkalmasak antivirális antitumor, stb. hatóanyagokként. A találmány szerinti eljárással előállított nukleinsavszármazékok közvetlenül adagolhatok állatoknak és embereknek, vagy adagolhatok farmakológiailag elfogadható nem5 4 toxikus inert hordozóval gyógyszerkészítmény formájában, amely a hatóanyagot például 0,1— 99,5%, előnyösen 0,5—90% koncentrációban tartalmazza. Hordozóként egy vagy több, a gyógyszerkészítésben szokásosan alkalmazott hordozót, például folyékony, szilárd vagy félszilárd hígító- és/vagy töltőanyagot használhatunk. A gyógyszerkészítményeket előnyösen egységdózis formájában adagolhatjuk. A találmány szerinti eljárással előállított nukleinsavszármazékok különböző úton adagolhatok, így például orálisan, szövetekbe, lokálisan vagy rektálisan. Természetesen a gyógyszerkészítmény formáját az adagolás módjának megfelelően választjuk meg, így például orális készítmények, injekciók, inhalálószerek, szemcseppek, kenőcsök, kúpok, stb. formájában. A találmány szerinti eljárással előállított gyógyszerkészítményeket különösen előnyösen a szövetekbe juttatva vagy helyileg alkalmazzuk. Kívánatos, hogy rosszindulatú daganatok esetén a találmány szerinti eljárással előállított gyógyszerkészítmények dózisát a beteg korának, testtömegének, az adgolás módjának, a betegség tüneteinek és mértékének figyelembevételével határozzuk, meg. A készítményt felnőtt számára általában 0,05— 1000 mg hatóanyag/dózis mennyiségben adagoljuk. Intravénás csepp formájában általában 5—100 mg mennyiségben adagoljuk. Adott esetben azonban ,a fentinél kevesebb is elegendő vagy több szükséges. Az adagolás történhet naponta egyszer vagy többször, egy napos vagy több napos időközönként. Ha a találmány szerinti eljárással előállított gyógyszerkészítményt jóindulatú daganatok vagy vírusbetegségek gyógyítására alkalmazzuk, az adagolás mértékét szintén a kezelendő személy adottságai és a betegség mértéke és tünetei, valamint az alkalmazás módja alapján határozzuk meg. A dózis általában a rosszindulatú daganatok kezelésére javasolt határok közöttitől annak tizedrészéig terjedhet. A találmány szerinti eljárással előállított nukleinsavszármazékok különféle, biológiai választ módosító hatóanyagokkal (BRM) Is különféle karcinosztatikumokkal együtt alkalmazhatók, amelyeket az alábbiakban részletezünk. A kombinált alkalmazás, az adalékanyag és a találmány szerinti eljárással előállított nukleinsavszármazék hatása miatt remélhető, hogy az utóbbi káros-mellékhatása csökken. BRM-ként alkalmazhatók például: interferonok (a, fi, y). interleukinok (IL-1, IL-2), CSF (kolónia stimuláló faktor), TNF (tumor nekrózis faktor) Levamizol, bestatin, retioninsav, LAK séjtek, stb. Karcinosztatikumként alkalmazhatók például: 6 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
