199503. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 9-hidroxi-ellipticin-glikozidok előállítására
HU 199503 B R1 jelentése 1—3 szénatomos alkilcsoport vagy benzilcsoport, savmegkötő reagens, például gyenge bázisos fémvegyület vagy trialkil-amin jelenlétében reagáltatnak. Az R1 védőcsoport a (II) képletű vegylilét 9-helyzetébő! például trimetil-szilil-jodiddal távolítható el. Továbbá, ha trimetil-szilil-jodidot használunk, a cukorból a benzilcsoport is eltávolítható. Ennek a reagensnek a reaktivitása azonban nem nagyon nagy, és kezelése is óvatosságot követel. Másrészt, a cukorrészből az acilcsoport ugyan könnyen eltávolítható a hagyományosan használt vizes ammóniával, a 9-helyzetben lévő alkilcsoportot vagy a benzil-védŐcsoportot azonban már nem lehet vizes ammóniával eltávolítani. Ennek megfelelően, szükség van,, a fent említett műszaki problémák megoldására és olyan eljárás kidolgozására, amelynek segítségével a kívánt vegyületet könnyen, optikailag aktív tiszta formában lehet kinyerni. A jelen találmány szerint technika állásából adódó problémák úgy oldhatók meg, hogy a fent említett (II) általános képletű ellipticin-glikozid-származékokat tömény vizes hidrogén-bromiddal hevítjük és így savas hidrolízisnek vetjük alá. Már eddig is számos javaslat született piridinváz nitrogénatomjának halogénezett cukorral történő kvarternerré tételére, lásd például L.J. Haynes és munkatársai: J. Chem. Soc. 3727—3732 (1957) munkáját. Azonban, ha ezeket az előállítási eljárásokat részletesebben megvizsgáljuk, azt látjuk, hogy nem alkalmasak optikailag aktív nikotin-amid nukleotidok megfelelő előállítására. Éppen ezért kísérletek történtek az optikailag aktív vegyületek hatékony előállítására, és ezek eredménye az volt, hogy a kívánt vegyületek sikeresen előállíthatok, ha a reakciórendszerhez gyengén bázisos fémvegyületet, például kadmium-karbonátot, kalcium-karbonátot, vagy réz-karbonátot adnak. Azonban azáltal, hogy a folyamathoz szükség van a gyengén bázikus fémvegyület reakciórendszerhez történő hozzáadására, még egy lépés válik szükségessé a reakcióban képződött kívánt vegyület elválasztására és tisztítására. Ezért kísérleteket folytattunk, hogy olyan savmegkötő anyagot találjunk, amely anélkül képes teljesíteni ezt a feladatot, hogy szükség lenne az elválasztó és tisztító lépére. Azt találtuk; hogy trialkil-amin vegyület alkalmazása adja az optimális eredményt. Ezután kísérleteket végeztünk annak a reagensnek a megtalálására, amely alkalmas a 9-helyzetben lévő hidroxilcsoport védőcsoportjának, valamint a (II) általános képletű ellipticin-glikozid-származék cukormolekulája védőcsoportjának eltávolítására. Azt találtuk, hogy a legjobb eredményt a hidrogén-bromid sav adja. A jelen találmány szerint előnyösen legalább 30 tömeg%-os, legelőnyösebben 47 tö3 meg%-os hidrogén-bromid oldatot alkalmazunk. Továbbá, a hidrogén-bromid savat nem feltétlenül vizes oldat formájában, hanem például ecetsavas oldat formájában is alkalmazhatjuk. A találmány szerinti eljárást például úgy végezzük, hogy 1 mól (II) általános képletű ellipticin-glikozid-származékhoz 5—20 liter 30—47 tömeg%-os hidrogén-bromid oldatot adunk, majd az elegyet 70—130°C, előnyösen reflux hőmérsékleten 10—150 percig melegítjük. A reakció befejeződése után a reakcióelegyet lehűtjük,majd vízzel történő hígítás után újra lehűtjük, hogy a kristályok kiváljanak. A kapott kristályokat gyűjtjük, majd például vizes alkoholból átkristályosítjuk, így a kívánt, optikailag aktív (I) általános képletű 9-hidroxi-ellipticin-glikozidot magas kitermeléssel nyerjük ki. A találmányt a továbbiakban a következő példákon mutatjuk be közelebbről. 1. referencia példa 2,3,4-tri-O-Acetil-béta-L-arabino-piranozÍl-bromid előállítása (/VI/ képlet) 50 g (0,33 mól) L-arabinózt 250 ml piridinben szuszpendálunk, 200 ml (217 g, 2,13 mól) ecetsav-anhidridet adunk hozzá, majd az elegyet egy éjszakán át szobahőmérsékleten kevertetjük. A reakcióelegyhez 50 ml metil-alkoholt adunk jeges hűtés közben, és az oldószert vákuumban ledesztilláljuk. Az oldószer és a reagensek feleslegét etil-alkohollal és vízzel végzett azeotrop desztil lációval távolítjuk el. Az így kapott maradékot 100 ml ecetsavban oldjuk, majd jeges hűtés mellett 100 ml 30%-os ecetsavas hidrogén-bromid oldatot adunk hozzá, és 3 órán át kevertetjük. A kapott reakcióelegyet 800 ml metilén-kloriddal hígítjuk és vízzel mossuk. A vizes fázist 200 ml metilén-kloriddal újra extraháljuk. Az egyesített szerves fázist hűtött vízzel, telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal, majd újra hűtött vízzel mossuk és magnézium-szulfáton szárítjuk. Besűrítés után a maradékot éterből kristályosítjuk, majd hűtött éterrer mossuk. 59,6 g kívánt vegyületet nyerünk, ami 53%-os kitermelésnek felel meg. 2. referencia példa 2-(2,3,4 -tri-O-Acetil-alf a- L-arabino-piranozll)-9-metoxi-elIipticinium-bromid előállítása /(VII) képlet, a képletben Ac jelentése acetilcsoport/ 8,28 g (0,03 mól) 9-metoxi-ellipticint, 20,34 g (0,06 mól) 2,3,4-tri-O-acetil-L-arabino-piranozil-bromidot és 4,2 ml (0,03 mól) trietil-amint 300 ml acetonitrilben szuszpendálunk, majd reflux mellett forraljuk 5 percig. Ezután a reakcióelegyet gyorsan lehűtjük jeges vízben, és a képződő kolloid csapadékot gyűjtjük. A csapadékot háromszor mossuk kloroform és éter 1:4 arányú keverékével, és az így kapott csapadékot (alfa/béta= = 100:1,1) 880 ml acetonitrilből átkristályo4 3 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 05
