199502. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új purin-származékok és az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
HU 199502 B oldjuk és Zeocarb 225 kationcserélő gyantán (H+ forma) megkötjük. Az oszlopot vízzel mossuk, majd 2 mólos ammóniaoldattal eluáljuk. Az eluátum bepárlása után kapott fehér szilárd maradékot vízből átkristályosítjuk. Analitikai tisztaságú, 210—211°C-on olvadó 6-amino-2-klór-9- (2,3-dideoxi-2-fluor-ß-D-treopentofuranozil)-9H-purint kapunk. A kiindulási anyagként felhasznált 6-amino-2-klór-9-(2,3-dideoxi-2-fluor-5-0-tritil-fi-D-treopentofuranozil)-9H-purint a következőképpen állítjuk elő. 1,96 g 2,6-diklór-9-(3-0-acetil-5-0-benzoil-2-deoxi-2-fluor-ö-D-arabinofuranozil)-9H-purin 195 ml etanollal képezett, ammóniával előzetesen —5°C-on telített oldatát lezárt rozsdamentes acél autoklávban szobahőmérsékleten 7 napon át állni hagyjuk. Az oldatot vákuumban bepároljuk, majd a maradékot 50 ml etanolból átkristályosítjuk. 0,38 g 6-amino-2-klór-9-(2-deoxi-2-fluor-fi-D-arabinofuranozil)-9H-purint kapunk, op.: 212— 215°C (bomlás). Az anya lúgokat vákuumban bepároljuk és a maradékot szilikagélen végzett flash-kromatografálással tisztítjuk; eluálószerként 10% metanolt tartalmazó diklór-metánt alkalmazunk. A kívánt termék ily módon kapott második generációja 212—215°C-on olvad (bomlás). A terméket etanolból átkristályosítva 228°C-on olvadó analitikai tisztaságú mintát kapunk. 0,83 g 6-amino-2-klór-9-(2-deoxi-2-fluor-fi-D-arabinofuranozil)-9HÍ-purin 7,5 ml vízmentes piridinnel képezett oldatához 100°C-on argon-atmoszférában melegítés közben 1,53 g tritil-klorid és 7,5 ml vízmentes piridin oldatát csepegtetjük. A reakcióelegyet 100°C-on .2 órán át keverjük, majd vákuumban bepároljuk. A maradékot 100 ml víz és 100 ml diklór-metán között megosztjuk. A vizes réteget elválasztjuk és kétszer 50 ml diklór-metánnal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és vákuumban bepároljuk. A maradékot szilikagélen végzett flash-kromatografálással tisztítjuk; eluálószerként 5% metanolt tartalmazó diklór-metánt alkalmazunk. 0,84 g 6- -amino-2-kl0r-9-(2-deoxi-2-fluor-5-0:tritil-ß-D-arabinofuranozil)-9H-purint kapunk. A termék analitikai tisztaságú mintája etil-acetátos átkristályosítás után 210—212°C-on olvad. 0,73 g 6-amino-2-klór-9-(2-deoxi-2-fluor-5-0-tritil-ß-D-arabinofuranozil)-9H-purin, 0,365 g 4-(dimetil-amino)-piridin és 21 ml vízmentes acetonitril oldatához szobahőmérsékleten argon-atmoszférában keverés közben 0,20 ml fenil-klór-tiono-karbonátot adunk. Az oldatot szobahőmérsékleten argon-atmoszférában egy éjjelen át keverjük. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk és a maradékot szilikagél-oszlopon végzett flash-kromatografálással tisztítjuk; eluálószerként 2% metanolt tartalmazó diklór-metánt alkalmazunk. Hal- 4 5 ványsárga hab alakjában 0,72 g 6-amino-2- -klór-9-(2-deoxi-2-fluor-3-0-fenoxitiokarbonil-5-0-tritil-ß-D-arabinofuranozil)-9H-purint kapunk. 0,72 g 6-amino-2-klór-9-(2-deoxi-2-fluor-3-0-fenoxi-tiokarbonil-5-0-tritil-ß-D-arabinofuranozil)-9H-purin és 0,04 g azo-bisz-izobutirinitril 20 ml vízmentes toluollal képezett oldatához szobahőmérsékleten argon-atmoszférában keverés közben 0,42 mi tributil-ón-hidridet adunk. Az oldaton 15 percen keresztül argont buborékoltptunk át, majd 75°C-on argon-atmoszférában 2 órán át melegítjük. A toluolt vákuumban eltávolítjuk és a maradékot szilikagélen végzett flash-kromatografálással tisztítjuk; eluálószerként 10% acetont tartalmazó diklór-metánt alkalmazunk. 0,45 g 6-amino-2-klór-9-(2,3-dideoxi-2-fluor-5-0-tritil-ß-D-treopentofuranozil)-9H-purint kapunk. A termék analitikai tisztaságú mintája dietil-éteres átkristályosítás után 233— 234°C-on olvad. 2. példa 75 mg 6-amino-2-azido-9- (2,3-deoxi-2-fluor-5-0-tritil-ß-D-treopentofuranozil)-9H-purint 100°C-on 45 percen át 5 ml 80%-os ecetsav-víz eleggyel melegítünk. A reakcióelegyet bepároljuk és a maradékot toluollal háromszor újrabepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk és 9:1 arányú diklór-metán/metano! eleggyel eluáljuk. A terméket tartalmazó frakciókat összegyűjtjük és bepároljuk. A gumiszerű maradékot dietil-éterrel újrabepároljuk. A szilárd maradékot dietil-éterrel kétszer eldörz'söljük, az oldószert dekantálással távolítjuk el. A szilárd maradékot vákuumban szárítjuk. 20 mg 6-amino-2-azido-9-(2,3-deoxi-2-fl uor-ß-D-t reopen tofuranozil) -9H-purint kapunk. Op.: 202—204°C (bomlás). A kiindulási anyagként felhasznált 6-amino-2-azido-9-(2.3-deoxi-2-fluor-5-0-tritil-ß-D-treopentofuranozil)-9H-purint a következőképpen állítjuk elő: 132 mg, az 1. példában leírt módon előállított 6-amino-2-klór-9- (2,3-dideoxi-2-fluor-5-0-tritil-ß-D-treopentofuranozil)-9H-purint 5 ml vízmentes hidrazinhoz adunk keverés közben, nitrogén-atmoszférában. A keletkező szuszpenziót szobahőmérsékleten nitrogén-atmoszférában 2 napon át keverjük, majd 10 ml vizet adunk hozzá és az elegyet vákuumban vizet tartalmazó szedőbe desztilláljuk át. A maradékot izopropanollal magasvákuumban háromszor újrabepároljuk. Fehér szilárd anyag alakjában 6-amino-2-hidrazino-9-(2,3-dideoxi-2-ffuor-5-0-tritil-ß-D-treopentofuranozil)-9H-purint kapunk. A terméket további tisztítás nélkül használjuk fel. Az előző bekezdés szerint kapott 6-amino-2-hidrazino-9-(2,3-dideoxi-2-fluor-5-0-tritil-ß-D-treopéntofuranozil)-9H-purint 15 ml metanolban oldjuk, majd.20 ml vizet és utána 2 ml ecetsavat adunk hozzá. Az elegyhez keverés 6 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
