199502. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új purin-származékok és az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
HU 199502 B közben 21 mg nátrium-nitritet adunk; oldat keletkezik. A keverést folytatva szilárd anyag válik ki. Az elegyet 4°C-on 72 órán át állni hagyjuk, majd kis térfogatra bepároljuk és a maradékot diklór-metán és víz között megosztjuk. A diklór-metános fázist bepároljuk. A gumiszerű szilárd maradék még az előző bekezdés szerint előállított 2-hidrazino-vegyületet tartalmaz. A gumiszerű szilárd anyagot 20 ml víz, 30 ml metanol, 20 ml diklór-metán és 4 ml ecetsav elegyében oldjuk, majd 69 mg nátrium-nitritet adunk hozzá; ekkor oldatot kapunk. Ezt az oldatot szobahőmérsékleten 30 percen át, majd 4°C-on 2 órán keresztül állni hagyjuk. Az oldószereket vákuumban eltávolítjuk és a maradékot diklór-metán és víz között megosztjuk. A diklór-metános fázist vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A szilárd maradékot szilikagélen történő kromatografálással és 9:1 arányú diklór-metán/metanol eleggyel végzett eluálással tisztítjuk. Drappszínű, 220—222°C- on olvadó szilárd anyag alakjában 100 mg 6-amino-2-azido-9-(2,3-dideoxi-2-fluor-5-0-tritil-B-D-treopentofuranozil)-9H-purint kapunk. 3. példa 90 mg 2,6-diamino-9-(2,3-dideoxi-2-fluor-5-0-tritil-fi-D-treopentofuranozil)-9H-purint 10 ml 8Ö%-os ecetsav/víz eleggyel 100°C-on egy órán át melegítünk. A reakcióelegyet vákuumban bepároljuk és a maradékot toluotlal és metanollal kétszer-kétszer djrabepároljuk. A szilárd maradékot 9:1 arányú diklór-metán/metanpl elegyben oldjuk és szilikagélen kromatografáljuk. Diklór-metán és metanol 9:1 arányú elegyével mellékterméket távolítunk el, majd 4:1 arányú diklór-metán/metanol eleggyel a kívánt vegyületet tartalmazó frakciókat nyerünk. Bepárlás után a maradékot dietil-éterrel djrabepároljuk. 30 mg 2,6-diamino-9-(2,3-dideoxi-2-fluor-ß-D-treopentofuranozil)-9H-purint kapunk. A fehér szilárd anyag 235—237°C-on olvad (bomlás). A kiindulási anyagként felhasznált 2,6- -diamino-9-(2,3-dideoxi-2-fluor-5-0-tritil-ß-D-treopentofuranozil)-9H-purint a következőképpen állítjuk elő: 0,131 g, az 1. példa szerint előállított 6- -amino-2-klór-9-(2,3-dideoxi-2-fluor-5-0-tritil-ß-D-treopentofuranozil)-9H-purin, 7 ml 33%os vizes ammónia és 10 ml metanol elegyét lezárt Carius csőben mágneses keverővei 140°C-on 40 órán át keverjük. A reakcióelegyet bepároljuk, a szilárd maradékot etanollal, majd metanollal djrabepároljuk. A maradékot 9:1 arányú diklór-metán/metanol elegyben oldjuk, majd szilikagélen végzett flash-kromatografálással és 9:1 arányú diklór-metán/metanol eleggyel történő eluálással tisztítjuk. A kívánt terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük és bepároljuk. A krémszínű szilárd maradékot dietil-éterrel djrabepároljuk. 90 mg 2,6-diamino-9-(2,3-dideoxi-2-fluor-5-0-tritil-ß-D-treopentofuranozil)-9H-7-purint kapunk, 225—230°C-on olvadó (bomlás) fehér szilárd anyag alakjában. A terméket további tisztítás nélkül használjuk fel. Az alábbi példákban hatóanyagként (I) 5 általános képletű purinszármazékot tartalmazó gyógyászati készítmények előállítását mutatjuk be. 8 4. példa 10 A gyógyszergyártás önmagukban ismert módszereivel alábbi összetételű tablettákat készítünk: Komponens Hatóanyag 15 Laktóz Keményítő Pofi (vinil-pirrolidon) Magnézium-sztearát 20 Tabletta össztömege: Mennyiség, mg/tabletta 10 20 4 0,5 0,5 á5 mg 5. példa A gyógyszergyártás önmagukban ismert módszereivel alábbi összetételű kapszulákat 25 készítünk: Komponens Mennyiség, mg/kap szula Hatóanyag 25 30 Laktóz 15 Nátrium-kemény ítő-glikolát 2,5 Magnézium-sztearát 0.5 Kapszula töltőtömege: 43 mg 35 SZABADALMI IGÉNYPONTOK 1. Eljárás (1) általános képletű purinszármazékok (mely képletben R1 jelentése 40 klóratom, azidocsoport vagy aminocsoport) előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely (II) általános képletű vegyületből (mely képletben R1 jelentése a fent megadott és R2 jelentése tritilcsoport vagy helyettesített tritilcso. port) az R2 csoportot lehasítjuk. (Elsőbbség: 1987. 10. 30.) 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás 6-amino-2-klór-9-(2,3-dideoxi-2-fluor-8-D-treopentofuranozil) -9H-purin előállítására, azzal jelle-50 mezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk. (Elsőbbsége: 1987. 10. 30.) 3. Az 1. igénypont szerinti eljárás 6-amino-2-azido-9-(2,3-dideoxi-2-fluor-ß-D-treopen-55 tofuranozil)-9H-purin előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk. (Elsőbbsége: 1988. 07. 13.) 4. Az I. igénypont szerinti eljárás 2,6-di-- amino-9-(2,3-dideoxi-2-fluor-ß-D-treopentofuranozil)-9H-purin előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk. (Elsőbbsége: 1988. 07. 13.) 5. Eljárás gyógyászati készítmények — kü- 65 lönösen vírusos fertőzések, elsősorban ret-5
