199502. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új purin-származékok és az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
HU 199502 R Találmányunk új purinszármazékok és az e vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására vonatkozik. Találmányunk tárgya közelebbről eljárás (I) általános képletű új purinszármazékok (mely képletben R1 jelentése klóratom, azidocsoport vagy aminocsoport) előállítására. _ A J. Or g. Chem. 34, 2636—2642 (1969) közleményben az (I) általános képletű vegyületekhez kémiailag közelálló nukleozidokat írtak le; e vegyületek fiziológiai tulajdonságairól azonban említés sem történt. Az (1) általános képletű purinszármazékok új vegyületek és értékes farmakodinamikai tulajdonságokkal rendelkeznek. Ezek a vegyületek vírusellenes hatást mutatnak és az ember- vagy állatgyógyászatban vírusos fertőzések kezelésére vagy megelőzésére alkalmazhatók, különösen retrovirusok által okozott fertőzések (pl. HÍV és hasonlók) esetében. Megjegyezzük, hogy az (I) általános képletü vegyületek tautomer formákban is jelen lehetnek és találmányunk az (I) általános képletű vegyületek összes tautomer formájának előállítására és felhasználására kiterjed. Az (I) általános képletű vegyületek különösen előnyös képviselői az alábbi származékok: 6-amino-2-klór-9-(2,3-dideoxi-2-fiuor-fi-D-treopentofuranozil) -9H-purin; 6-amino-2-azido-9- (2,3-dideoxi-2-fluor-ß-D-treopentofuranozil)-9H-purin; és 2,6-diamino-9- (2,3-dideoxi-2-fluor-ß-D-treopentofuranozil) -9H-purin. A találmányunk tárgyát képező eljárás szerint a fenti purinszármazékokat oly módon állíthatjuk elő, hogy valamely (II) általános képletű vegyületből (mely képletben R1 jelentése a fent megadott és R2 jelentése tritilcsoport vagy helyettesített tritilcsoport, pl. monometoxi-tritil-csoport) az R2 csoportot lehasítjuk. A (II) általános képletű vegyületekből az R2 csoportot önmagukban ismert módszerekkel hasíthatjuk le. így pl. a hasítást szervetlen savval (pl. hidrogén-halogeniddel) megfelelő oldószerben (pl. alifás szénhidrogénben, mint pl. kloroformban) előnyösen kb. 0°C és szobahőmérséklet közötti hőmérsékleten vagy erős szerves savval (pl. ecetsavval) előnyösen magasabb hőmérsékleten (pl. kb. 100°C-on) történő kezeléssel hajthatjuk végre. A kiindulási anyagként felhasznált (II) általános képletű vegyületeket oly módon állíthatjuk elő, hogy valamely (III) általános képletű vegyületet [mely képletben R3 jelentése 1—6 szénatomos alkanoilcsoport (pl. acetilcsoport) vagy aroilcsoport (pl. benzoilcsoport) és R4 aroilcsoport] ammóniával reagáltatunk. A reakciót előnyösen etanolos ammóniával, zárt tartályban, szobahőmérséklet körüli hőfokon, több napon át (pl. mintegy 7 napon keresztül) végezzük. 2 1 A kapott (IV) képletű 6-amino-2-klór-9-(2- -deoxi-2-fluor-ß-D-arabinofuranozil)-9H-purinból ezután a 3’-hidroxil-csoportot eltávolítjuk. Ezt a reakciót önmagában ismert módon végezhetjük el, pl. úgy, hogy a (IV) képletű yegyületet előbb egy (V) általános képletű vegyületté alakítjuk (ahol R2 jelentése a fent megadott). A reakciót önmagában ismert módon végezhetjük el valamely tritil-halogenid (pl. tritil-klorid) vagy helyettesített tritil-halogenid segítségével, savmegkötőszer (pl. tercier aminok, mint pl. piridin) jelenlétében, előnyösen magasabb hőmérsékleten (pl. mintegy 100°C-on). A kapott (V) általános képletű vegyületet ezután íenil-tiono-klór-formiáttal kezeljük, előnyösen inert szerves oldószerben (pl. acetonitrilben), savmegkötőszer [pl. tercier aminok, mint pl. piridin vagy 4-(dimetil-amino)-piridin] jelenlétében, szobahőmérséklet körüli hőfokon. A reakció során (VI) általános képletű vegyületet kapunk (mely képletben R2 jelentése a fent megadott és Ph jelentése fenilcsoport). A (VI) általános képletű vegyületet ezután R1 helyén klóratomot tartalmazó (II) általános képletű vegyületté alakítjuk tributil-ón-hidriddel, szabad gyök iniciátor (pl. azoizobutironitril) jelenlétében, előnyösen inert szerves oldószerben (pl. valamely aromás szénhidrogénben, mint pl. benzolban, toluolban stb.) magasabb hőmérsékleten (pl. mintegy 60—90°C-on) történő kezeléssel. Az R1 helyén klóratomot tartalmazó (II) általános képletű vegyületet önmagában ismert módon alakíthatjuk R1 helyén azidovagy aminocsoportot tartalmazó (II) általános képletű vegyületté. így pl. az R1 helyén levő klóratomot oly módon cserélhetjük le azidocsoportra, hogy a klórszármazékot hidrazinnal reagáltatjuk, majd a kapott hidrazino-vegyületet erős szerves sav (pl. ecetsav) jelenlétében alkálifém-nitrittel ; (pl. nátrium-nitrittel) kezeljük. Az R1 helyén levő azidocsoportot palládium-katalizátor jelenlétében inert szerves oldószerben (pl. alkanolban, mint pl. etanolban) szobahőmérséklet körüli hőfokon végzett katalitikus hidrogénezéssel alakíthatjuk aminocsoporttá. Alternatív módszer szerint az R1 helyén levő klóratomot ammóniával inert szerves oldószerben (pl. kis szénatomszámú alkanolban, mint pl. metanolban) magasabb hőmérsékleten (pl. mintegy 140°C-on) zárt csőben történő kezeléssel cserélhetjük le aminocsoportra. A (III) általános képletű vegyületek ismertek vagy ismert vegyületekkel analógak és az ismert vegyületek készítésével analóg módon állíthatók elő. A (II), (IV), (V) és (VI) általános képletű vegyületek újak. Az Jl) általános képletű vegyületek HÍV ellen kifejtett hatását az alábbi teszt segítségével igazoljuk. 2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
