199500. lajstromszámú szabadalom • Eljárás pirimidin-származékok előállítására
HU 199500 B -oxi-csoportot katalitikus hidrogénezéssel debenzilezhetjök. Az R4 csoportban levő hidroxilcsoportot dibenzil-foszforil-kloriddal történő kezeléssel, majd katalitikus hidrogénezéssel végrehajtott debenzilezéssel O-foszfáttá alakíthatjuk. A találmányunk tárgyát képező eljárásnál felhasznált kiindulási anyagok ismertek vagy ismert vegyületek készítésével analóg módon állíthatók elő. Ezenkívül a példákban részletes információt közlünk a megfelelő kiindulási anyagok előállításáról. Az (I) általános képletü vegyületek és tautomerjeik vírusok ellen hatásosak és vírusos fertőzések (pl. Herpes simplex által előidézett fertőzések) kezelésére vagy megelőzésére alkalmazhatók. Az (I) általános képletü vegyületek és tautomerjeik Herpes simlex virus 2. tipus (HSV-2)-timidin-kináz gátló aktivitását az alábbi in vitro teszt segítségével igazoljuk. A teszt során alkalmazott kísérleti keverék 50 millimól trisz-HCl-t (pH 8), 5 millimól magnézium-kloridot, 5 millimól ATP-t 0,3 pmól 3H-timidint [50 Ci/millimól], meg-9 felelő mértékben hígított timidin-kináz-extraktumot és különböző koncentrációkban (1) általános képletü vegyületet vagy tautomerjét tartalmaz, 100 pl össztérfogatban. A teszt- 5 oldatokat 37°C-on 30 percen át inkubáljuk és a reakciót forrásban levő vízbe történő kétperces bemerítéssel befejezzük. Minden tesztoldatból 85 pl-t szüropapírkorongon megszárítunk és a nem foszforilezett 3H-timidint 10 4 millimólos ammónium-formiátos mosással eltávolítjuk. A korongokon kötvemaradt radioaktivitást szcintillációs spektrofotometriával mérjük. Az (I) általános képletü vegyületek minden koncentrációjánál egy mért vak- 15 érték levonása után a kontroll (100%) százalékában fejezzük ki a gátlás mértékét; a mért vakérték egy hővel inaktivált enzimmel végzett kísérlet során a korongon kötvemaradt radioaktivitás mennyiségének felel meg. Az 20 I50 értéket — azaz az (I) általános képletü vegyület vagy tautomerje az enzim-aktivitás 50%-os gátlását előidéző koncentrációját — kiszámítjuk. Az (1) általános képletü vegyületek egyes képviselőivel mért eredményeket 25 az I. táblázatban foglaljuk össze. 10 I. táblázat /I/ általános képletü vegyület IC50 //umól/ A 0,02 B 0,003 C 0,0037 D 0,07 E 0,003 F 0,004-G 0,0013 H 0,0027 I 0,0047 J 0,0012 K 0,0035 7
