199500. lajstromszámú szabadalom • Eljárás pirimidin-származékok előállítására

Az alábbi teszt-vegyűleteket alkalmazzuk: A- vegyület= 5’- [2- (2-bróm-fenil)-acetamido] -2’,5’-dideoxi-5-etil-uridin; B-vegyület = 5’- [2-(2,6-diklór-fenil)-acetamido] -2’,5’-dideoxi-5-etil-uridin; C-vegyület = 5’- [2(RS)-(2,4-diklór-fenoxi)-propionamido] -2’,5’-dideoxi-5- -etil-uridin;

D-vegyület = 5’- [2-(4-bifenilil)-acetamido] - -2\5’-dideoxi-5-etil-uridin; E-vegyület = 5’-[2(RS)-(2-fenil-fenoxi)-propionamido] -2’,5’-dideoxi-5-etil-uridin;

F-vegyület = 1-[5-|2{RS)-(2,4-diklór-fenoxi)-propionamido] -2’,5’-dideoxi-2- -fluor-ß-D-arabinofuranozil] -5- -etil-uracil;

G-vegyület = 5’-[2(RS)-(2,4,5-triklór-fenoxi-propionamidoj -2\5’-dideoxi-5- -etil-uridin;

H-vegyület = 5’- [2(RS)-(4-klór-2-nitro-fenoxi)-propionamido] -2’,5’-dideoxi-5-etil-uridin;

I-vegyűlet = 5’- (2(RS)-(2,4-diklór-fenoxi)-2-fenil-acetamido] -2’,5’-dideoxi-5-etil-uridin;

J-vegyület = 5’- [2(RS)-(2,4-diklór-íenoxi-5- -metoxi-fenoxi)-propionamido] - -2\5’-dideoxi-5-etil-uridin; K-vegyület = 5’- [2(RS)-(2,4-diklór-fenoxi)-propionamido] -2’,5’-dideoxi-5- -propil-uridin.

Az (1) általános képletü vegyületeket és tautomerjeiket a gyógyászatban a hatóanyagot és szokásos inert gyógyászati hordozóanyagokat tartalmazó készítmények alakjában alkalmazhatjuk. Hordozóanyagként szerves vagy szervetlen, éspedig enterális (pl. orális) vagy parenterális adagolásra alkalmas anyagok alkalmazhatók (pl. víz, zselatin, gumiarábikum, laktóz, keményítő, magnézium-sztearát, talkum, növényi olajok, poli(alkilénglikol)-ok, vazelin stb.). A hatóanyag szilárd (pl. tabletta, drazsé, kúp, kapszula stb.) vagy folyékony (pl. oldat, szuszpenzió, emulzió) formában készíthetők ki. A készítmények szokásos gyógyszeripari műveleteknek (pl. sterilezés) vethetők alá és/vagy segédanyagokat (pl. konzerváló-, stabilizáló-, nedvesítő- vagy emulgeálószereket, az ozmózisnyomás változását előidéző sókat vagy puffereket) és/vagy gyógyászatiig értékes más anyagokat tartalmazhatnak.

Az (I) általános képletü vegyületek és tautomerjeik napi dózisa felnőtteknek általában kb. 1 —1000 mg, előnyösen kb. 5— 500 mg. A napi dózis egyszerre vagy több részletben adható be. A fenti dózistartományok csupán tájékoztató jellegűek és a megadott értékeknél több vagy kevesebb hatóanyagot is beadagolhatunk, több tényezőtől (pl. a hatóanyag aktivitása, az adagolás módja, a kezelendő betegség súllyossága, a beteg állapota stb.) függően.

11

8

Eljárásunk további részleteit az alábbi példákban ismertetjük anélkül, hogy találmányunkat a példákra korlátoznánk.

1. példa

A) 219 mg 4-bróm-benzoil-klorid és 5 ml dietil-éter oldatát 241 mg 5’-amino-5’-deoxi-timidin 4 ml 0,25 mólos nátrium-hidroxid-oldattal képezett oldatához adjuk. A reakcióelegyet 10 percen át erőteljesen rázatjuk, majd szűrjük. A szilárd anyagot 10 ml vízzel és 4 ml dietil-éterrel mossuk és etanolból átkristályosítjuk. 195 mg 5’-(4-bróm-benzamido)-5’-deoxi-timidint kapunk, op.: 250,5—252°C.

B) A fenti eljárással analóg módon

a) 4-nitro-benzoil-klorid és 5’-amino-5’-deoxi-timidin reakciójával 5’-deoxi-5’-(4-nitro-benzamido)-timidint, op.: 230°C;

b) benzoil-klorid és 5’-amino-5’-deoxi-timidin reakciójával 5’-benzamido-5’-deoxi-timidint, op.: 234—235°C;

c) 2-fluor-benzoil-klorid és 5’-amino-5’-deoxi-timidin reakciójával 5’-deoxi-5’-(2-fluor-benzamido)-timidint, op.: 228—228,5°C; és

d) 2-nitro-benzoil-klorid és 5’-amino-5’-deoxi-timidin reakciójával 5’-deoxi-5’-(2-nitro-benzamido)-timidint (op.: 190—191°C) állítunk elő.

2. példa

A) 140 mg benzoil-kloridot 255 mg 5’-amino-2’,5’-dideoxi-5-etil-uridin 3 ml 0,33 mólos nátrium-hidroxid-oldattal képezett oldatához adunk. A reakcióé legyet 5 percen át erőteljesen rázatjuk, majd szűrjük. A szilárd anyagot 5 ml vízzel és 5 ml dietil-éterrel mossuk. Etanolos átkristályosítás után 140 mg 5’-benzamido-2’,5’-dideoxi-5-etil-uridint kapunk, op.: 246—247°C.

B) A fenti eljárással analóg módon

a) 2-fluor-benzoil-klorid és 5’-amino-2’,5’-dideoxi-5-etil-uridin reakciójával 5’-(2-fluor-benzamido) -2\5’-dideoxi-5-etil-uridint, op.: 216—216,5°C;

b) 2-bróm-benzoil-klorid és 5’-amino-2’,5’-dideoxi-5-etil-uridin reakciójával 5’-(2-bróm-benzamido) -2’,5’-dideoxi-5-etil-uridint, op.: 237—238°C;

c) 4-nitro-benzoil-klorid és 5’-amino-2’,5’-dideoxi-5-etil-uridin reakciójával 5’-(4-nitro-benzamido) -2\5’-dideoxi-5-eti!-uridint, op.: 250—250,5°C;

d) 2-trifluormetil-benzoil-klorid és 5’-amino-2’,5’-dideoxi-5-etil-uridin reakciójával 5’- (2-trifluormetil-benzamido) -2’,5’-dideoxi-5- -etil-uridint, op.: 263—264°C állítunk elő.

3. példa

A) 1,12 g (2,6-díkIór-feniI ) -acetil-klorid 15 ml dietil-éterrel képezett oldatát 1,275 g 5’-amino-2\5’-dideoxi-5-etil-uridint és 15 ml 0,33 mólos nátrium-hidroxid-oldat oldatához adunk. A reakcióelegyet 10 percen át erőteljesen rázatjuk, majd szűrjük. A szilárd anyagot 150 ml vízzel, 20 ml etanollal és 40 ml etil-éterrel mossuk, majd 2,5 liter etanolból

12

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65