199500. lajstromszámú szabadalom • Eljárás pirimidin-származékok előállítására
HU 199500 B 45. példa 95 mg 3’-0-acetil-2’,5’-dideoxi-5-etil-5’- [2- - (4-hidroxi-2,6-dimetil-fenii ) -acetamido] -uridint 5 ml vízmentes dimetil-formamidban keverés közben szobahőmérsékleten oldunk. Az oldatot 69 mg 60%-os ásványolajos nátriumhidrid-diszperzióval elegyítjük és 1 órán át keverjük. Ezután 68 mg frissen előállított dibenzil-foszforil-klorid 2 ml vízmentes benzollal képezett oldatát adjuk hozzá és az elegyet szobahőmérsékleten 18 órán át keverjük. Az elegyet 30 ml telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldatba öntjük és etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot bepároljuk és a kapott olajat szilikagélen végzett flash-kromatografálással és 5% metanolt tartalmazó diklór-metánnal végrehajtott eluálással tisztítjuk. Az oldószer eltávolítása után 65 mg terméket kapunk, amelynek petroléterrel (op.: 60—80°C) történő eldörzsölése után fehér kristályos szilárd anyag alakjában 3’-0-acetil-2’,5’-dideoxi-5-etil-5’- [2- (2,6- -dimetil-4-(dibenziloxi-foszfiniloxi)-fenil ) - -acetamido]-uridint kapunk. A fenti szilárd anyagot 10 ml, ammóniával telített metanolban felvesszük és az oldatot egy éjjelen át állni hagyjuk. Az oldószert elpárologtatjuk. Szilárd anyag alakjában 2’,5’-dideoxi-5-etil-5’- [2- [2,6-dimetii-4-(dibenziloxi-foszfiniloxi)-fenil] -acetamido] -uridint kapunk. 60 mg fenti szilárd anyagot 10 ml etanolban szuszpendálunk, majd 10 mg 10%-os palládium-szén hozzáadása után 4 órán át szobahőmérsékleten és atmoszférikus nyomáson hidrogénezzük. A katalizátort szűrjük és meleg etanollal többször mossuk. Az egyesített szűrletet bepároljuk. 40 mg 2’,5’-dideoxi-5-etil-5’- [2-(2,6-dimetii-4-foszfato-fenil)-acetamido]-uridint kapunk. Op.: 214—216°C. 46. példa A) A 16. példában ismertetett eljárással analóg módon 0,22 g (RS) -(2,4-diklór-fenoxi)-propionsav és 0,27 g 5’-amino-5-(2-klór-etil)-2’,5’-dideoxi-uridin-hidroklorid reakciójával, 2-metoxi-etanol és víz elegyéből történő átkristályosítás után 0,13 g 5-(2-klór-etil) - -2’,5’-dideoxi-5’- [2- (2,4-diklór-fenoxi] -propionamido]-uridint állítunk elő. Op.: 214— 216°C. B) 55 mg benzoil-klorid és 115 mg 5’-amino-5- (2-klór-etil)-2’,5’-dideoxi-uridin-hidroklorid reakciójával, 2-metoxi-etanol és víz elegyéből történő 'átkristályosítás után 70 mg 5’-benzamido-5-(2-klór-etil) -2’,5’-dideoxi-uridint állítunk elő. Op.: 249—250°C (bomlás). C) 104 mg 2-(2,4,5-triklór-fenoxi)-propionsav és 115 mg 5’-amino-5- (2-klór-etil) -2’,5’-dideoxi-uridin-hidroklorid reakciójával, 2- -metoxi-etanol és víz elegyéből történő, átkristályosítás után 95 mg 5-(2-klór-etilj-5’-[2- - (2,4,5-triklór-fenoxi) -propionamido] -2’,5’-dideoxi-uridint állítunk elő. Op.: 223—225°C. D) 136 mg 2,6-diklór-fenil-ecetsav és 0,16 g 5’-amino-2’,5’-dideoxi-5-n-propil-uridin reak38 ciójával 2-metoxi-etanol és víz elegyéből történő átkristályosítás után 0,21 g 5’- [2- (2,6-diklór-fenil)-acetamido] -2’,5’-dideoxi-5-propil-uridint állítunk elő. Op.: 297—298°C (bomlás). A kiindulási anyagként felhasznált 5’-amino-2’,5’-dideoxi-5-n-propil-uridint a következőképpen állítjuk elő. 0,57 g 2’-deoxi-5-n-propil-uridin, 0,6 g tri* fenil-foszfin, 0,69 g nátrium-azid és 20 ml vízmentes trimetil-formamid elegyét keverés közben 5 perc alatt 0,77 g szén-tetrabromiddal elegyítjük. A reakcióelegyet 72 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd 20 ml metanolt adunk hozzá és további fél órán át keverjük. Az elegyet bepároljuk és a maradékot 25 ml 8:2 arányú diklór-metán/metanol eleggyel keverjük. Az oldhatatlan szilárd anyagot leszűrjük, a szűrletet 200 g szilikagélen kromatografáljuk és a fenti oldószereleggyel eluáljuk. 0,41 g 5’-azido-2’,5’-dideoxi-5-n-propil-uridint kapunk. Op.: 177—179°C (bomlás). 0,38 g 5’-azido-2’,5’-dideoxi-5-n-propil-uridint 100 ml etanolban oldunk és 0,1 g 10%-os palládium-szén jelenlétében 2 órán át szobahőmérsékleten és atmoszférikus nyomáson hidrogénezünk. A katalizátort leszűrjük és a szűrletet bepároljuk. A kapott 5’-amino-2’,5’-dideoxi-5-n-propil-uridint további tisztítás nélkül használjuk fel. 47. példa A 46 D) példában ismertetett eljárással analóg módon 155 g 2 (RS)-(2,4-diklór-fenoxi)-propionsav és 0,16 g 5’-amino-2’,5’-dideoxi-5-n-propil-uridin reakciójával 0,20 g 5- [2(RS) - (2,4-diklór-fenoxi)-propionamido] - -2\5’-dideoxi-5-propil-uridint állítunk elő. Op.: 232—243°C (bomlás). 48. példa A 16. példában ismertetett eljárással analóg módon 0,23 g 2,6-diklór-fenil-ecetsav és 0,31 g 5-acetiI-5’-amino-2’,5’-dideoxi-uridin-hidroklorid reakciójával, etanol és petrol: éter elegyéből történő átkristályosítás után 60 mg 5-acetil-5’-[2-(2,6-diklór-fenil)-acetamido]-2’,5’-dideoxi-uridint állítunk elő. Op.: 210—212°C (bomlás). A kiindulási anyagként felhasznált 5-acetil-5’-amino-2’,5’-dideoxi-uridin-hidrokloridot a következőképpen állítjuk elő: 1,26 g 5-acetil-2’-deoxi-uridin, 1,35 g trifenil-foszfin, 1,52 g nátrium-azid, 1,7 g szén-tetrabromid és 40 ml dimetil-formamid elegyét az 54. példában leírt módon reagáltatjuk. A terméket 400 g szilikagélen végzett kromatografálással és 9:1 arányú diklórmetán/metanol eleggyel történő eluálással tisztítjuk. 0,80 g, 159—162°C-on bomlás közben olvadó 5-acetil-5’-azido-2’,5’-dideoxi-uridint kapunk. 0,80 g 5-acetil-5’-azido-2’,5’-dideoxi-uridint 100 ml metanolban oldunk és 10 ml 0,27 mólos metanolos sósavval elegyítjük. 39 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
