199500. lajstromszámú szabadalom • Eljárás pirimidin-származékok előállítására
HU 199500 B metil-formamidban oldunk. Az oldatot részletekben 0,29 g 80%-os ásványolajos nátrium-hidroxid-diszperzióval elegyítjük és az elegyet 2 órán át keverjük. Ezután 100 ml vizet adunk hozzá és az elegyet háromszor 40 ml metilén-kloriddal extraháljuk. Az egyesített métilén-kloridos extraktumokat kétszer 50 ml nátrium-klorid-oldattal mossuk és az oldószert eltávolítjuk. Olaj alakjában 2,4 g 2,6-diklór-2-metil-fahéj sav-etil-észtert kapunk. 0,26 g fenti terméket 10 ml metanolban oldunk és 0,96 g magnéziumforgácsot adunk hozzá és keverjük. Az elegyet —5°C-ra hűtjük és ezen a hőmérsékleten egy órán át, majd szobahőmérsékleten 4 órán kefesztül állni hagyjuk. Ezután 20 perc alatt 25 ml 6 mólos sósavat csepegtetünk hozzá; ekkor átlátszó oldat képződik. Az oldatot háromszor 15 ml dietil-éterrel extraháljuk, az egyesített extraktumokat nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. 0,21 g színtelen olajat kapunk, amely NMR-spektrum alapján a 2(RS)- (2,6-diklór-benzil)-propionsav metil- és etil-észterének 2:1 arányú keverékéből áll. 0,20 g fenti észterkeveréket 5 ml 10%-os kálium-hidroxid-oldat és 5 ml etanol elegyében oldunk. Az oldatot 2 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk, az etanolt eltávolítjuk, és a maradékot lehűlés után tömény sósavval megsavanyítjuk. Ezután 3X10 ml etil-acetáttal extraháljuk, nátrium-klorid-oldattaI mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és az oldószert eltávolítjuk. Olaj alakjában 0,18 g 2(RS)-(2,6-diklór-benzil)-propionsavat kapunk. 40. példa A 39. példában ismertetett eljárással analóg módon A) 0,21 g 2(RS)-(2,4-diklór-benzil)-propionsav és 0,20 g 5’-amino-2’,5’-dideoxi-5-etiI-uridin reakciójával 0,35 g 5’- [2(RS)-(2,4-diklór-benzil)-propionamido] -2\5’-dideoxi-5- -etil-uridint, op.: 243—245°C; B) 0,20 g 5-klór-2,3-dihidro-2(RS)-benzofurán-karbonsav és 0,26 g 5'-amino-2’,5’-dideoxi-5-etil-uridin reakciójával 0,10 g 5’-(5- -klór-2,3-dihidro-2(RS) -benzofuranil-karboxamido]-2’,5’-dideoxi-5-etil-uridint, op.: 204— 206°C; és C) 0,10 g 6-kiór-kromán-2-karbonsav és 0,12 g5’-amino-2’,5’-dideoxi-5-etil-uridin reakciójával 20 mg 5-(6-klór-2H-l-benzopiran-2- -il-karboxamido] -2’,5’-dideoxi-5-etil-uridint, op.: 171 — 176°C állítunk elő. 41. példa A 15. példában ismertetett eljárással analóg módon 0,335 g 2-(4-benziloxi-2,6-dimetil-fenil)-ecetsav és 0,28 g 5’-amino-2’,5’-dideoxi-5-etiI-uridin reakciójával, 2-metoxi-etanol és víz elegyéből történő átkristályosítása után 0,33 g 5’-[2-(4-benziloxi-2,6-dimetil-feni!)-acetamido] -2’,5’-dideoxi-5-etil-uridint állítunk elő. Op.: 259—260°C. 36 20 A kiindulási anyagként felhasznált 2- (4- -benziloxi-2,6-dimetil-fenil)-ecetsavat a következőképpen állítjuk elő: 0,36 g 2- (4-hidroxi-2,6-dimetil-fenil) -ecetsavat 184 mg 60%-os ásványolajos nátrium-hidriddel és 0,72 g benzil-bromid 10 ml vízmentes dimetil-formamiddal képzett oldatával elegyítjük. Az oldószert eltávolítjuk és a maradékot víz és metilén-klorid között megosztjuk. A szerves fázist bepároljuk. 0,63 g 54— 57°C-on olvadó nyersterméket kapunk. Vizes metanolból történő átkristályosítás után 0,48 g tiszta 2- (4-benziloxi-2,6-dimetil-fenil) -ecetsav -benzil-észtert kapunk. Op.: 62—64°C. 0,35 g 2-(4-benziloxi-2,6-dimetil-fenil)-ecetsav-benzil-észter, 7 ml metanol, 0,7 ml víz és 0,28 g szilárd nátrium-hidroxid elegyét egy éjjelen át rázatjuk. A kapott oldatot bepároljuk és a maradékot 50 ml metilén-klorid és 25 ml 2 mólos sósav között megosztjuk. A szerves fázist nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A szilárd maradékot 3 ml metanol és 3 ml víz elegyéből átkristályosítjuk. 0,21 g 2-(4-benziloxi-2,6-dimetil-fenil)-ecetsavat kapunk. Op.: 149—15Ö°C. 42. példa 0,25 g 5’- [2-(4-benziloxi-2,6-dimetil-fenil)-acetamido] -2\5’-dideoxi-5-etil-uridint 5 ml vízmentes piridin és 0,4 ml ecetsavanhidrid szuszpenziójában 72 órán át keverünk. A kapott oldatot vákuumban bepároljuk. A maradékot dietil-éterrel, eldörzsöljük, és szűrjük, 0,22 g nyersterméket kapunk, op.: 188—191 °C. 4 ml metilén-klorid és 4 ml petroléter elegyéből történő átkristályosítás után 0,20 g tiszta 3-0’-acetil-5’- [2- (4-benziloxi-2,6-dimetil-fenil) -acetamido] -2’,5’-dideoxi-5-etil-uridint kapunk, op.: 194—196°C. 43. példa 0,165 g 3’-0-acetil-5’- [2- (4-benziloxi-2,6-dimetil-fenil) -acetamido] -2’,5’-dideoxi-5-etil-uridint 25 ml metanolban oldunk. Az oldatot 0,1 g 5%-os palládiumszén katalizátor etanolos szuszpenziójával elegyítjük és 2 órán át szobahőmérsékleten és atmoszférikus nyomáson hidrogénezzük. A katalizátort szűrjük és a szürletet bepároljuk. 0,125 g szilárd anyagot kapunk, op.: 234—237°C. 10 ml aceton és 20 ml petroléter elegyéből történő átkristályosítás után 80 mg 3’-0-acetil-2’,5’-dideoxi-5-etil-5’- [2- (4-hidroxi-2,6-dimetil-fenil ) - -acetamido] -uridint kapunk. Op.: 240—241 °C (bomlás). 44. példa 24 mg 5’- (2-(4-benziloxi-2,6-dimetil-fenil)-acetamido]-2’,5’-dideoxi-5-etil-uridint 50 ml metanolban oldunk és 15 mg 5%-os palládiumáén katalizátor jelenlétében szobahőmérsékleten és atmoszférikus nyomáson 72 órán át hidrogénezünk. A katalizátort leszűrjük és a szürletet bepároljuk. 15 mg 2’,5’-dideoxi-5- -etil-5’- [2- (4-hidroxi-2,6-dimetil-fenil)-acetamido]-uridint kapunk. Op.: 221—225°C (bomlás). 37 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
