199500. lajstromszámú szabadalom • Eljárás pirimidin-származékok előállítására
HU 199500 B A reakcióelegyet bepároljuk és a mardéknak 2 ml dietil-éterrel képezett oldatát 70 mg 5’- (2-amino-etil) -2’,5’-dideoxi-5-etil-uridin és 5 ml 0,1 mólos nátrium-hidroxid oldatához adjuk. A reakcióelegyet 5 percen át erősen rázatjuk, majd szűrjük. A szilárd anyagot egymásután vízzel, etanollal és dietil-éterrel mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk. Fehér, 227—229°C-on olvadó szilárd anyag alakjában 90 mg 5’- [2- (2,6-diklór-fenil-acetamido) -etil] -2\5’-dideoxi-5-etil-uridint kapunk. B) A fenti eljárással analóg módon a) 5’- (2-amino-etil)-2’,5’-dideoxi-5-etil-uridin és 2(RS)-(2,4,5-triklór-fenoxi)-propionsav reakciójával 5’- [2- [2(RS) - (2,4,5-triklór-fenoxi) -propionamido] -etil] -2’,5’-dideoxi-5-etil-uridint, op.: 184— 185°C; és b) 5’-(2-amino-etil)-2’,5’-dideoxi-5-etil-uridin és 2(RS)-(2,4-diklór-fenoxi)-propionsav reakciójával 5’- [2- [2 (RS) - (2,4-diklór-fenoxi) -propionamido] -etil] -2’,5’-dideoxi-5-etil-uridint, op.: 170—172°C állítunk elő. A kiindulási anyagként felhasznált 5’-(2- -amino-etil)-2’,5’-dideoxi-5-etil-uridint a következőképpen állítjuk elő: 1,9 g diklór-ecetsavat 8,95 g 3’-0-acetil-2’,5’-dideoxi-5-etil-uridin 18,6 g diciklohexil-karbodiimid és 75 ml dimetil-szulfoxid elegyéhez adunk. A reakcióelegyet 24 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd 1,2 ml piridint és 10,5 g karbetoxi-metilén-trifenil-foszforánt adunk hozzá és az elegyet további 24 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk és a maradékot 300 ml etil-acetátban oldjuk. Az oldatot 300. ml vízzel mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A visszamaradó sárga olajat szilikagél-oszlopon flash-kromatografálásnak vetjük alá és 50% metanolt tartalmazó diklór-metánnal extraháljuk. Etanolos átkristályosítás után 7,3 g transz-3’-0-acetil-2’,5,-dideoxi-5’- (etoxikarbonil-metilén) -5-etil-uridint kapunk, 132—133°C-on olvadó fehér szilárd anyag alakjában. 7,3 g transz-3’-0-acetil-2’,5’-dideoxi-5’-(etoxikarbonil-metilén)-5-etil-uridint 150 ml etanolban 0,5 g 10%-os palládium-szén katalizátor jelenlétében 6 órán át hidrogénezünk. A katalizátort leszűrjük és a szűrletet szárazra pároljuk. A maradékot etanolból átkristályosítjuk. Fehér, 137—138°C-on olvadó szilárd anyag alakjában 5,8 g 3’-0-acetil-2’,5’-dideoxi-5’-(etoxika#rbonil-metil)-5-etil-uridint kapunk. 0,4 g lítium-bór-hidridet 5,6 g 3’-0-acetiI-2’,5’-dideoxi-5’-(etoxikarbonil-metil) -5-etil-uridin és 100 ml tetrahidrofurán oldatához adunk. A reakcióelegyet 4 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd további 0,2 g lítium-bór-hidridet adunk hozzá, egy éjjelen át szobahőmérsékleten keverjük és egy órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk és a maradékot metanolban oldjuk. Az olda-34 tot szobahőmérsékleten néhány percen át állni hagyjuk, majd az oldószert elpárologtatjuk és a maradékot 40 ml piridinben felvesszük. Ezután 5 g ecetsavanhidridet adunk hozzá és az elegyet egy éjjelen át szobahőmérsékleten keverjük. A piridint eltávolítjuk és a maradékot víz és etil-acetát között megosztjuk. A vizes oldatot szárazra pároljuk és a maradékot szilikagél-oszlopon flash-kromatografálásnak vetjük alá és 10% metanolt tartalmazó diklór-metánnai eluáljuk. Állás közben kristályosodó színtelen olaj alakjában 1,3 g 5’-(2-acetoxi-etil)-3’-0-acetil-2’,5’-dideoxi-5-etil-uridint kapunk. 0,10 g 5’-(2-acetoxi-etil)-3’-0-acetil-2’,5’-dideoxi-5-etil-uridint 5 ml híg metanolos nátrium-metilát-oldattal elegyítünk. Az elegyet szobahőmérsékleten 2 órán át állni hagyjuk, szulfonsavcsoportokat (H+) tartalmazó térhálósított poli/sztirol /-di vinilbenzol kationcserélő gyantával semlegesítjük, majd szűrjük. A szűrletet szárazra pároljuk. Fehér, 113—115°C-on olvadó szilárd anyag alakjában 0,045 g 2’,5’-dideoxi-5-etil-5’-(2-hidroxi-etil)-uridint kapunk. 1,25 g 2’,5’-dideoxi-5-etil-5’-(2-hidroxi-etil)-uridin, 1,18 g trifenil-foszfin, 1,49 g nátrium-azid, 1,55 g szén-tetrabromid és 30 ml dimetil-formamid elegyét egy éjjelen át szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet szárazra pároljuk és a maradékot etil-acetát és víz között megosztjuk. Az etil-acetátos oldatot szárazra pároljuk, a maradékot szilikagél-oszlopon flash-kromatografálásnak vetjük alá és 1% metanolt tartalmazó diklór-metánnal eluáljuk. Állás közben kristályosodó színtelen olaj alakjában 0,28 g 5’-(2-azido-etil)-2’,5’-dideoxi-5-etil-uridint kapunk. 0,28 g 5’-(2-azido-etil)-2\5’-dideoxi-5-etiI-uridint 50 ml etanolban 2 órán át 50 mg 10%os palládium-szén katalizátor jelenlétében hidrogénezünk. A katalizátort szűrjük és a szűrletet szárazra pároljuk. Állás közben kristályosodó olaj alakjában 0,23 g 5’-(2-amino-etil)-2’,5’-dideoxi-5-etiI-uridint kapunk. 39. példa 0,175 g (2(RS)-(2,6-ílkIór-benzil)-propionsavat 5 ml vízmentes benzolban oldunk, amely egy csepp dimetii-formamidot tartalmaz. Az oldathoz 96 mg oxalil-kloridot adunk, majd az oldószert egy óra múlva eltávolítjuk. A maradékot 5’-amino-2’,5’-dideoxi-5-etil-uridinnek 3 ml 2 mólos nátrium-hidroxid-oldatot tartalmazó 5 ml vizes oldatával elegyítjük. A reakcióelegyet 15 percen át rázatjuk, majd a csapadékot szűrjük, nátrium-szulfát felett szárítjuk és etanol/dietil-éter elegyből átkristályosítjuk. 0,11 g 5’- [2(RS)-(2,6-diklór-benzil)-propionamido] -2’,5’-dideoxi-5- -etil-uridint kapunk, op.: 194—197°C. A kiindulási anyagként felhasznált 2(RS)-(2*,6-diklór-benzil)-propionsavat a következőképpen állítjuk elő: 2,4 g trietil-2-foszfino-propionátot és 1,75 g 2,6-diklór-benzaldehidet 15 ml vízmentes di-35 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 19
