199499. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2',3'-didezoxi-2'-fluornukleozidok és ilyen hatóanyagot tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
HU 199499 B B jelentése egyezik a tárgyi körben adott meghatározás szerintivel — az 5’-helyzetű hidroxilcsoport megvédésére alkalmas reagenssel, előnyösen monometoxi-tritil-kloriddal reagáltatjuk. — a kapott 5 védett közbenső termék 3-helyzetű hid roxi lesöpört jat megfelelő körülmények között, előnyösen metánszulfonil-kloriddal való reagáltatás útján, 3’-0- -(kilépő csoport)-tá alakítjuk, — a kapott 5’-védett és 3’-helyzetben O-(kilépő csoport) -ot tartalmazó 2’-dezoxi-2’-fluor-arabino-nukleozidban — előnyösen alkálifém-hidroxiddal való forralás útján — 3’,2-anhidro-kötést alakítunk ki, — a kapott közbenső terméket az azidocsoport bevitelére alkalmas reagenssel, előnyösebb lítium-aziddal reagáltatjuk, — 3 kapott 3’-azido-származékból az 5’-helyzetű védőcsoportot eltávolítjuk. c) R helyén hidrogénatomot és A helyén telítetlen vagy telített kötést tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítása esetén — valamely (II) általános képletű vegyületet — ahol B jelentése egyezik a tárgyi körben adott meghatározás szerintivel — az ö’-helyzetű hidroxilcsoport megvédésére alkalmas reagenssel, előnyösen monometoxi-tritil-kloriddal reagáltatjuk, — a kapott ő’-védett közbenső termék 3’-helyzetű hidroxilcsoportját megfelelő körülmények között, előnyösen metánszulfonil-kloriddal való reagáltatás útján, 3’-0-- (kilépő csoport)-tá alakítjuk, — a. kapott 5’-védett és 3’-helyzetben 0-(kilépő csoport)-ot tartalmazó 2’-dezoxi-2’-fluor-arabino-nukleozidban — előnyösen alkálifém-hidroxiddal való.forralás útján — 3’,2-anhidro-kötést alakítunk ki, — a kapott, 5-helyzetben védett köztitermékben a 3’,2-anhidro-kötést, célszerűen kálium-terc-butiláttal való kezelés útján a 2’- és 3’-helyzetü szénatomok közötti telítetlen kötéssé alakítjuk át, — a kapott, 5-helyzetben védett, 2\3’-telítetlen köztitermékben a 2’,3’-helyzetű kettőskötést redukálószerrel való kezelés útján telített kötéssé alakítjuk. — a kapott 5-helyzetben védett vegyület védőcsoportját eltávolítjuk: d) R helyén hidrogénatomot és A helyén kettőskötést tartalmazó (I) általános képletü vegyületek előállítása esetén — valamely (II) általános képletű vegyületet — ahol B jelentése egyezik a tárgyi körben adott meghatározás szerintivel — az 5’-helyzetű hidroxilcsoport megvédésére alkalmas reagenssel, előnyösen monometoxi-tritil-kloriddal reagáltatjuk, — a kapott 5’-védett közbenső termék 3’-helyzetű hidroxilcsoportját megfelelő körülmények között, előnyösen metánszulfonil-kloriddal való reagáltatás útján, 3’-0-- (kilépő csoport)-tá alakítjuk, 3 — a kapott 5’-védett és 3’-helyzetben O-(kilépő csoport)-ot tartalmazó 2’-dezoxi-2’-fluor-arabino-nukleozidban — előnyösen alkálifém-hidroxiddal való forralás útján — 3’,2-anhidro-kötést alakítunk ki, — a kapott, 5-helyzetben védett köztitermékben a 3’,2-anhidro-kötést, célszerűen kálium-terc-butiláttal való kezelés útján a 2’- és 3’-helyzetű szénatomok közötti telítetlen kötéssé alakítjuk át, — a kapott, 5-helyzetben védett, 2’,3’-helyzetben kettőskötést tartalmazó vegyület védőcsoportját eltávolítjuk; és kívánt esetben a fenti eljárások bármelyike szerint kapott, B helyén 5-metil-uracil-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet demetilezés, célszerűen p-klór-fenil-foszfodikloridáttal és 1,2,4-triazollal majd ammóniával való kezelés útján B helyén citozilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületté alakítjuk át. A II és III reakcióvázlat jellemző találmány szerinti eljárásokat mutat be az (I) és (II) általános képletű vegyületek előállítására. Az eljárás kiindulási anyaga egy 2’-dezoxi-2’-fluor-arabino-nukleozid. Ezt a kiindulási anyagot a már említett 4 625 020 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban Brundidge és munkatársai, valamint a 0,010,205 számon nyilvánosságra hozott európai szabadalmi bejelentésben Lopez és munkatársai által ismertetett módon lehet előállítani. Közelebbről, az l-(2-dezoxi-2-fluor-2-D-arabinofuranozil)-5-jód-uracil (más néven 2’-dezoxi-2’-fluor-arabino-5-jód-uridin) kiindulási anyag előállítását Brundidge és munkatársai a szabadalmi leírás 7. példájában részletezik. Ha ezt a vegyületet használjuk kiindulási anyagként, ebből a szokásos katalitikus dehalogénezéssel könynyen megkaphatjuk a 2’-dezoxi-2’-fluor-arabino-uridint. Általában a találmány szerinti vegyületek előállítása szempontjából hasznos kiindulási anyagokhoz úgy juthatunk, hogy egy (V) általános képletű 2-dezoxi-2- -fluor-arabinofuranozil-halogenidet, amelyben R’ és R” egymástól függetlenül olyan acilcsoport, alkilcsoport, arilcsoport, amely egyébként szokásos hidroxil-védőcsoport, X pedig valamely reakcióképes kilépő csoportot vagy atomot, különösen halogénatomot képvisel, a termékben kívánt B csoportnak megfelelő bázissal reagáltatunk. Az ilyen típusú vegyületek előállítási módját közölebbről például a 4 625 020 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás és a 10 205 sz. közzétett európai szabadalmi bejelentés leírása ismerteti. A II és III reakcióvázlat a találmány szerinti vegyületek előállításának jellemző eljárásait foglalja össze, 2’-dezoxi-2’-fluor-arabino-timidinből kiindulva. Az adott anyagok és azok mennyiségei, a lépésekben alkalmazott különböző reakciókörülmények és a közben-4 3 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 05
