199499. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2',3'-didezoxi-2'-fluornukleozidok és ilyen hatóanyagot tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
HU 199499 B ső termékek és végtermékek elkülönítésére, tisztítására és jellemzésére szolgáló módszerek a leírás és a következő példák alapján a szakember számára könnyén érthetők. A találmány szerinti eljárások tehát külön- 5 böző 2’-fIuor-2’,3’-didezoxi-nukleozidok és 2’-fluor-2’,3’-didezoxi-2’,3’-didehidronuklezidok előállítására alkalmasak, amely vegyületek antivirális antimetabolikus és antineoplasztikus, valamint HÍV elleni hatást fejtenek ki: 10 A következő példák a talámány szerinti vegyületek és eljárások néhány reprezentetív foganatosítási módját mutatják be és arra 5 szolgálnak, hogy a szakembereknek megmutassák a találmány gyakorlati megvalósítását, az oltalmi kör korlátozásának szándéka nélkül. A részek és százalékok tömegrészek és százalékok, és a hőmérsékleti értékek 0°C- ban vannak megadva, ha másként nem jelöljük. A találmány szerinti jellemző vegyületek HIV-ellenes adatait az I. táblázat tartalmazza. A vegyületek száma a találmány szerinti vegyületek előállítását bemutató példák számára utal. 6 I. táblázat 2'-Fluor-2',3’-didezoxi-nukleozidok in vitro HIV-ellenes hatása A vegyület szama nevének rövidítése O.p. ID50 (50%-os gátlást kiváltó °C koncentráció, yuM) * 2 -FdclU I59-I62 nen vizsgált 5. 2 -FddC 2O3-2O5 h 7. 2 -Fddt 162-16*1 > 100 11. 2 -Fd*lT I29-I3I 10-100 16. 2 -Fd'lC 15-17. 2 -FÁZT olaj > 100 A biológiai vizsgálatokat HÍV vírussal fertőzött HTLV-1 transzformált MT-2 sejtekben végeztük. A citopatikus hatás (CPE) gátlását a fertőzést követő hét napon át mértük kontroll fertőzött sejtek vizsgálatával párhuzamosan [Elaine Kinney-Thomas, Bioch. Pharm., 36, 311—316 (1987)]. 2’-FÍuor-2’,3’-didezoxi-nukleozidok 1. 2’-Dezoxi-2’-fluor-arabino-5’-monometoxi-tritil-uridin 8,9 g (36,15 mmól) 2’-dezoxi-2’-fluor-arabino-uridint 120 ml száraz piridinben oldunk és 8 órán át 11,423 g (37,00 mmól) monometoxi-tritil-kloriddal melegítjük 60—80°C-on, majd az illékony komponenseket vákuumban eltávolítjuk. A maradékot kovasavgélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként 20-tól 40%-ig változó etil-acetátot tartalmazó metilén-kloridot, majd 10% etanolt tartalmazó etil-acetátot használunk, így 7,4 g (39,5%) cím szerinti terméket kapunk olajos formában. Az etanol/etil-acetát eleggyel kapott eluátumokból 3,7 g kiindulási anyagot nyerünk vissza. Az elhasznált kiindulási anyagra számított hozam 67,57%. 2. 2’,3’-Didezoxi-2’-fluor-arabino-5’-monometoxi-tritil-uridin 7,2 g (13,88 mmól) 2’-dezoxi-2’-fluor-arabino-5’-monometoxi-tritil-uridint 60 ml dimetil-formamidban 3,46 g (19,41 mmól) 1,1-tiokarbonil-diimidazollal 2,7 órán át 80—90°C- on melegítve keverünk. Az illékony kompo- 50 nenseket vákuumban eltávolítjuk, és a 11 g olajos maradékot toluolban szuszpendáljuk, 200 mg azobiszizobutironitrilt (AIBN), 40 ml polimetil-hidrosziloxánt és 40 ml bisz(tributil)-ón-oxidot adunk hozzá. Az elegyet argon 5g gáz alatt 6 órán át forraljuk, majd az illékony komponenseket vákuumban eltávolítjuk. A maradékhoz 400 ml hexánt adunk és 40 percig az elegyet a szárazjég hőmérsékletén keverjük. A keletkezett felülúszót dekantáljuk, 100 ml hexánnal hígítjuk és egy éjszakán át szárazjégen tartjuk. A felülúszót isméi dekantáljuk és az egyesített maradékot kovasavgél oszlopon, 13-tól 40%-ig változó mennyiségű etil-acetátot tartalmazó metilén-kloriddal eluálva tisztítjuk. Hozam 4,1 g 65 (58,7%).
