199497. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-halogén-7-dezoxi-linkomicin savaddiciós sói, alkohol szolvátjai és hidrátjai előállítására
HU 199497 B A találmány tárgya továbbfejlesztett eljárás 7-halogén-7-dezoxi-linkomicinek, valamint savaddíciós sóik, szolvátjaik és hidrátjaik, köztük klindamicin (7-klór-7-dezoxi-linkomicin) savaddíciós sói, hidrátjai és alkohol-szolvátjai előállítására linkomicinből és sóiból. A találmány szerinti eljárással előállított 7-halogén-7-dezoxi-linkomicinek és savaddíciós sóik gyógyászati készítmények előállítására alkalmazhatók. A klindamicin jól ismert antibiotikum, mely hasznos farmakológiái tulajdonságokkal rendelkezik. Ismertek eljárások 7-halogén-7-dezoxi-linkomicinekelőállítására. A3 435 025.,3496 163 és 3 509 127. sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírások egy olyan eljárást ismertetnek, melynek során a linkomicin vegyület és analógjai 7-hidroxil-csoportját egy halogéncsoporttal helyettesítik oly módon, hogy az említett vegyületeket Rydon reagenssel reagáltatják és a keletkező terméket melegítik. A 3 496 163., 3 509 127. és 3 574 186. sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírások tartalmazzák tionil-klorid alkalmazását linkomicin és analógjai átalakítására. A fenti szabadalmakban leírt reakciók lejátszódásához semleges oldószerekben a szobahőmérsékletnél jóval magasabb hőmérséklet szükséges. Ebben a tekintetben valamenynyi példa olyan reakciót mutat be, melyet szén-tetrakloridban történő forralás közben 77°C hőmérsékleten játszatnak le. A 3 714 141. sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalom leírt egy eljárást 7-halogén-7-dezoxi-linkomicin előállítására szulfit-védett linkomicin és Rydon alkalmazásával. Ismert Vilsmeier reagens alkalmazása a halogénatom hidroxillal történő helyettesítésére, lásd: Eilingsfield és munkatársai, Angew. Chem. 72, 836 (1960), valamint Eilingsfield és munkatársai, Chem. Bér. 96, 2671 (1963). Evans és társai [JOC 33 1074 (1968)] leírják, hogy bár a metán-szulfonil-kloridból és dimetil-formamidból készített Vilsmeier reagenst sikerrel alkalmazták primer hidroxilcsoport helyettesítésére, a szekunder hidroxilcsoport helyettesítése' nem volt céljuk. Ferre és munkatársai, Tét. Lett. 2161 ( 1969), tanulmányozták a dimetil-formamid és tionil-klorid között keletkező addukt szerkezetét — melyből a kén-dioxidot távolították el —, és leírták a dimetil-formamid-tionil-klorid addukt megfelelő amin-kloriddá történő alakításának körülményeit. Kikagawa és munkatársai [Chem. Pharm. Bull. 19, 2629 (1971)], valamint Bosshard és társai [Helv. Chim. Acta 42, 16153 (1959)] leírják dimetil-formamid katalizátorként történő alkalmazását karboxilsavak savkloriddá való alakítása során. Hepburn és munkatársai [J. Chem. Soc. Perkin I, 754 (1976)], valamint Hepburn és munkatársai [Chem. and Ind. 664 (1974)] leírják a Vilsmeier reagensből kapott amid-kloridok alkalmazását 1 2 hidroxilcsoportok klór- vagy brómatomokkat való helyettesítésére. A hidroxilt tartalmazó vegyületek azonban viszonylag egyszerű alkoholok voltak és meg sem közelítették a linkomicin molekulák bonyolultságát. Edwards és munkatársai leírták mezil-klorid és N,N-dimetil-formamid alkalmazását hexopiranozidok primer csoportjainak klórral történő helyettesítésére [Tetrahedron Letters, 2369 (1973)]. Dobs és társai leírták nukleozidok amid-kloridokkal történő halogénezését [Tetrahedron Letters, 165 (1969)]. Bár a szakirodalom leírja mind a Vilsmeier reagensek, mind a belőle nyert amid-kloridok alkalmazását, a jelen találmány szerintihez hasonló reakcióban, ezek az utalások legalábbis zavarosak. Ez különösen igaz abban a kérdésben, hogy a Vilsmeier reagenst előnyös-e alkalmazni, vagy a kén-dioxidot kivonni belőle és az így keletkező amid-kloridot használni. A bejelentő tudomása szerint a szakirodalomban leírt eljárások egyike sem alkalmazható a jelen találmány szerinti enyhe körülmények között. Jelen találmány szerint 7-halogén-7-dezoxi-linkomicint, savaddíciós sóit, hidrátjait és alkohol szolvátjait állítjuk elő linkomicin tionil-halogeniddel és dimetil-formamiddal való reagáltatása útján. A reakció lejátszódhat oly módon, hogy 1) a linkomicin és fölös mennyiségű tionil-halogenid reakciójának termékét egy főként dimetil-formamidból álló oldószerben reagáltatjuk, vagy 2) linkomicin és dimetil-formamid keverékét fölös mennyiségű tionil-halogeniddel kezeljük. Az 1) pont szerinti megoldás esetén az oldószer részben tartalmazhatja a linkomicin és tionil-klorid közötti reakció oldószerét, vagyis metilén-kloridot. A találmány szerinti eljárás előnyei: a szokatlanul enyhe reakciókörülmények, az eljárás egyszerűsége és alacsony energiaigénye/ Nincs szükség például a rendkívüli körülmények között végzett eljárások során elengedhetetlen speciális berendezésekre. Ügy találtuk, hogy az eredmény elérése szempontjából döntő jelentősége van a reagensek adagolása sorrendjének. Azt találtuk, hogy a megfelelő ütemű reakció 40°C alatti hőmérsékleten az itt leírt adagolási sorrend alkalmazása esetén zajlik le. Másként, a reakciókörülmények megfelelnek az amid-kloridos vagy tionil-kloridos semleges oldószeres módszerek normál körülményeinek. Az 1), illetve 2) módszer alkalmazása esetén egyaránt kb. 0—50°C közötti hőmérsékleten reagáltatunk kb. 10—48 órán át. Az előnyös reakcióhőmérséklet 15—30°C, az előnyös reakcióidő 1—5 óra. Előnyös a reakciót tionil-klorid feleslegében végezni. A „tionil-halogenid fölös menynyisége" jelen esetben 4—15 mólekvivalens halogenid mennyiséget jelent a linkomicin 2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
